Las infecciones causadas por patógenos gramnegativos son cada vez más frecuentes y, por lo general, se tratan con antibióticos de amplio espectro, lo que provoca alteraciones del microbioma intestinal y susceptibilidad a infecciones secundarias. Existe una necesidad crítica de antibióticos que sean selectivos tanto para las bacterias Gram-negativas sobre las bacterias Gram-positivas, como para las bacterias patógenas sobre las bacterias comensales.
En un estudio publicado el 29 de mayo en Nature,¹ el fármaco lolamicina eliminó o redujo 130 cepas de bacterias gramnegativas resistentes a los antibióticos en cultivos celulares. También trató con éxito las infecciones del torrente sanguíneo resistentes a los medicamentos y la neumonía en ratones, sin afectar su microbioma intestinal.
El nuevo antibiótico utiliza un mecanismo diferente lo que le permite ser útil en infecciones difíciles de tratar mientras respeta a los microbios beneficiosos. La estrategia podría conducir a una nueva clase de antibióticos que ataquen a las bacterias peligrosas de una manera nueva y poderosa, superando la resistencia actual a los medicamentos y preservando el microbioma intestinal.
La Dra. Kristen A. Muñoz, de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign (UIUC), coautora principal del estudio señaló que la conclusión más importante es el componente de doble selección, pudimos desarrollar un fármaco que no solo se dirige a patógenos problemáticos, sino que, debido a que es selectivo solo para estos patógenos, se puede preservar las bacterias buenas y la integridad del microbioma.
El medicamento ataca a las bacterias gramnegativas, patógenos responsables de infecciones debilitantes e incluso mortales como la gastroenteritis, las infecciones del tracto urinario, la neumonía, la sepsis y el cólera. El arsenal de antibióticos contra ellas es antiguo, y desde 1968 no hay nuevas clases dirigidas específicamente a estas bacterias. Muchos de estos microbios se han vuelto resistentes a uno o más antibióticos, con consecuencias mortales. Y los antibióticos contra ellos también pueden acabar con las bacterias intestinales beneficiosas, lo que permite que se produzcan infecciones secundarias graves.
La lolamicina también trató con éxito las infecciones del torrente sanguíneo resistentes a los medicamentos y la neumonía en ratones, sin afectar su microbioma intestinal. Con sus microbiomas intactos, los ratones lucharon contra la infección secundaria con Clostridioides difficile (una de las principales causas de infecciones oportunistas y, a veces, mortales en los centros de salud de EE. UU.), mientras que los ratones tratados con otros compuestos que dañaron su microbioma sucumbieron.
Las bacterias gramnegativas están encerradas en dos paredes protectoras o membranas. Los investigaadores se propusieron romper esta defensa al encontrar compuestos que obstaculizan el "sistema Lol", que transporta lipoproteínas entre ellos.
A partir de un compuesto, construyeron la lolamicina, que puede detener los patógenos Gram-negativos, con poco efecto sobre las bacterias beneficiosas Gram-negativas y ningún efecto sobre las bacterias Gram-positivas.
Las bacterias grampositivas no tienen una membrana externa, por lo que no poseen el sistema Lol. Cuando los investigadores compararon las secuencias del sistema Lol en ciertos patógenos Gram-negativos con las bacterias intestinales comensales [beneficiosas] Gram-negativas, vieron que los sistemas Lol eran bastante diferentes.
El Dr. Kim Lewis, PhD, profesor de biología y director del Centro de Descubrimiento de Antimicrobianos en la Universidad Northeastern, Boston, señaló que lanzar una llave inglesa en el sistema Lol puede ser la mayor contribución del estudio al desarrollo futuro de antibióticos. El Dr. Lewis ha descubierto varios antibióticos ahora en investigación preclínica. Uno de ellos, la darobactina, se dirige a los microbios gramnegativos sin afectar al microbioma intestinal. Otra, la teixobactina, elimina las bacterias Gram-positivas sin causar resistencia a los medicamentos. La lolamicina da en el blanco de un nuevo objetivo. Yo diría que ese es el hallazgo más significativo del estudio. Si nos fijamos en los antibióticos introducidos desde 1968, han sido modificaciones de antibióticos existentes o, en raras ocasiones, nuevos químicamente pero que alcanzan los mismos objetivos probados. La lolamicina toca algo propiamente nuevo, y eso es lo que me pareció quizás lo más original e interesante, añadió.
Los investigadores de la UIUC anotaron que la lolamicina tiene un inconveniente: las bacterias con frecuencia desarrollan resistencia a ella. Pero en trabajos futuros, podría modificarse, combinarse con otros antibióticos o usarse como plantilla para encontrar otros atacantes del sistema Lol. Todavía nos queda mucho trabajo por hacer en términos de evaluar la traducibilidad clínica de la lolamicina, pero tenemos esperanzas en el futuro de este fármaco.
Llevar un medicamento de este tipo al mercado, desde el descubrimiento hasta la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), podría llevar más de una década, se necesitan urgentemente nuevos agentes, especialmente para los Gram-negativos.
Estas bacterias no solo se protegen con una doble membrana, sino que también tienen mecanismos de resistencia más complejos, incluidas bombas especiales que pueden eliminar los medicamentos antibacterianos de la célula antes de que puedan ser efectivos. Como resultado, las bacterias gramnegativas resistentes a los medicamentos están dificultando el tratamiento de infecciones graves como la sepsis y la neumonía en entornos sanitarios.
Las infecciones del torrente sanguíneo con Klebsiella pneumoniae resistente a los medicamentos tienen una tasa de mortalidad del 40 por ciento y el daño al microbioma causado por los antibióticos también es generalizado y mortal, acabando con las comunidades de bacterias intestinales útiles y protectoras. Eso contribuye a más de la mitad de las infecciones por C. difficile que afectan a 500,000 personas y matan a 30,000 al año en Estados Unidos.
Nuestro arsenal de antibacterianos que se puede usar para tratar las infecciones por gramnegativos es peligrosamente bajo, siempre será necesaria la investigación para desarrollar nuevos antibacterianos con nuevos mecanismos de actividad que puedan eludir los mecanismos de resistencia bacteriana.
Referencia
Muñoz, K.A., Ulrich, R.J., Vasan, A.K. et al. Un antibiótico selectivo de gramnegativos que preserva el microbioma intestinal. Nature 630, 429–436 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07502-0