Tratamiento de los síntomas vasomotores y del sueño de la menopausia

En la actualidad se necesitan tratamientos no hormonales seguros y eficaces para los síntomas vasomotores de la menopausia (VMS).

En 2 ensayos clínicos pivotales de fase 3, elinzanetant demostró reducciones estadísticamente significativas en la frecuencia y gravedad de VMS en comparación con placebo. Elinzanetant también mejoró significativamente los trastornos del sueño y la calidad de vida relacionada con la menopausia en comparación con el placebo; El perfil de seguridad fue favorable.

Los ensayos de fase 3, OASIS 1 y 2, se publicaron en JAMA,¹ y el ensayo a largo plazo OASIS 3 se presentó como póster en la la Reunión Anual 2024 de la Sociedad de la Menopausia 2024 el 12 de septiembre en Chicago.  

El fármaco no hormonal en investigación elinzanetant condujo a una mejora significativa en los sofocos, así como en los trastornos del sueño y la calidad de vida. Elinzanetant es un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina (NK), similar al fezolinetant, el primer fármaco de esta clase aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para los síntomas vasomotores en mayo de 2023. Esta clase de medicamentos se dirige a las neuronas sensibles al estrógeno kisspeptina/NK B/dynorfina (KNDy) que se cree que desempeñan un papel en la termorregulación y los sofocos durante la menopausia. Mientras que el fezolinetant se dirige solo al receptor NK-3, elinzanetant es un antagonista dual del receptor NK que se dirige tanto a NK-1 como a NK-3.

La autora principal, JoAnn Pinkerton, MD, profesora de obstetricia y ginecología en la Universidad de Virginia en Charlottesville, Virginia, señala que para aquellas pacientes en las que la terapia hormonal está contraindicada, siempre ha sido difícil para las mujeres con síntomas realmente graves, tener una terapia segura y eficaz. Las terapias no hormonales que se han usado, en su mayoría fuera de etiqueta, los antidepresivos, gabapentina, clonidina, oxibutinina, ayudan con los sofocos, pero no funcionan tan eficazmente como estos nuevos antagonistas de los receptores NK, tener uno que parece que podría tener un uso más amplio para los sofocos, los sudores nocturnos, el estado de ánimo y el sueño, es importante.

Pinkerton dijo que aproximadamente el 80 por ciento de las mujeres en los estudios OASIS 1 y 2 tuvieron al menos una reducción del 50 por ciento en los sofocos. Fue un hallazgo positivo muy fuerte y dramático, pero las mejoras en el sueño y el estado de ánimo realmente nos han animado a ir más allá.

La disminución de los niveles de estrógeno durante y después de la menopausia puede causar hipertrofia e hiperactividad de las neuronas KNDy, lo que se ha relacionado con interrupciones de la termorregulación que pueden desencadenar sofocos. James Simon, MD, profesor clínico de obstetricia y ginecología en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad George Washington y director médico de IntimMedicine en Washington, DC, presentó datos agrupados de OASIS 1 y 2 y cree que el receptor NK-1, al que se dirige elinzanetant pero no fezolinetant, desempeña un papel en el insomnio y posiblemente en el estado de ánimo.

 A menudo, el enfoque en muchos de estos medicamentos son los sofocos, pero sabemos que los sofocos no ocurren de forma aislada, dijo Chrisandra Shufelt, MD, profesora y presidenta de medicina interna general y directora asociada del Centro de Investigación de la Salud de la Mujer en la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida. Elinzanetant es un compuesto interesante porque en realidad funciona sobre el sueño, y eso fue crítico porque los trastornos del sueño preceden a muchos otros síntomas de la menopausia. Creo que es una opción excepcional para las mujeres que no tienen la oportunidad de recibir hormonas, se mostró particularmente complacida de ver que no había problemas de seguridad para el hígado en los datos del ensayo. La FDA emitió una advertencia el 12 de septiembre sobre el riesgo de lesión hepática rara con fezolinetant, pero las señales tempranas que se habían visto en los datos de fezolinetant no se observaron en estos datos de elinzanetant.

Los ensayos OASIS 1 y 2 incluyeron a mujeres posmenopáusicas, de 40 a 65 años, que tenían al menos 50 ocurrencias vasomotoras de moderadas a graves por semana.

Un sofoco moderado es un sofoco que también se asocia con la sudoración, y un sofoco intenso es un sofoco moderado que detiene a una mujer en seco. Es decir, es lo suficientemente grave con sudoración y efectos en el sistema nervioso central como para que se interrumpa en lo que sea que esté haciendo en ese momento.

Los criterios de exclusión para los ensayos incluyeron antecedentes de arritmias, bloqueo cardíaco o prolongación del intervalo QT; resultados de laboratorio anormales; antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años; hipertensión, hipotiroidismo o hipertiroidismo no controlados o resistentes al tratamiento; sangrado posmenopáusico inexplicable; hallazgos anormales de mamografías clínicamente relevantes; o endometrio proliferativo desordenado, hiperplasia endometrial, pólipo o cáncer de endometrio.

Las mujeres, predominantemente blancas (80%), tenían una edad promedio de 54 años, con un índice de masa corporal (IMC) promedio de 27.8, y habían transcurrido un promedio de 3.5 años desde su último período. Durante las primeras 12 semanas de los ensayos, 399 mujeres fueron asignadas a recibir 120 mg una vez al día de elinzanetant oral y 397 fueron asignadas a un placebo una vez al día. Luego, las mujeres que tomaron placebo cambiaron a elinzanetant durante las últimas 14 semanas del estudio.

Los criterios de valoración incluyeron el cambio medio en la frecuencia y la gravedad de los síntomas vasomotores en las semanas 1, 4 y 12, así como el cambio en los trastornos del sueño y la calidad de vida en la semana 12. El sueño se evaluó con la puntuación del Sistema de Información de Medición de Resultados Informados por el Paciente, que oscila entre 28,9 y 76,5, con un número más alto que denota una mayor alteración del sueño. La puntuación de la calidad de vida específica de la menopausia oscila entre 1 y 8, y una puntuación más alta indica una peor calidad de vida.

La frecuencia diaria de síntomas vasomotores fue de 14 por día al inicio en el grupo de elinzanetant, disminuyendo en 4,8 por día en la semana 1, ocho por día en la semana 4 y 9,4 por día en la semana 12. En el grupo de placebo, las mujeres tuvieron un promedio de 15,2 ocurrencias por día al inicio del estudio, que disminuyeron en 3,2 en la semana 1, 5,2 en la semana 4 y 6,4 en la semana 12. Al comparar los grupos a las 12 semanas, los que recibieron elinzanetant tuvieron 3,2 menos síntomas vasomotores diarios que los que recibieron placebo (P < 0,0001).

La gravedad de los síntomas vasomotores también mejoró más en el grupo de elinzanetant que en el grupo de placebo durante 12 semanas, después de lo cual la gravedad mejoró aún más en aquellos que cambiaron de placebo a elinzanetant (P < 0,0001).

Las puntuaciones de los trastornos del sueño, comenzando con una media de 61,5 en el grupo de elinzanetant y de 60,5 en el grupo de placebo, cayeron 10,7 puntos en el grupo de elinzanetant y 5,3 puntos en el grupo de placebo a las 12 semanas, para una diferencia de 4,9 puntos (P < 0,0001). Luego, el sueño mejoró aún más en aquellos que cambiaron de placebo a elinzanetant. Las puntuaciones de la calidad de vida mejoraron 1,37 puntos (desde 4,52 al inicio) en el grupo de elinzanetant y 0,96 puntos (desde 4,49 al inicio) en el grupo de placebo, para una diferencia de medias a las 12 semanas de 0,36 (P < 0,0001).

Aunque no existen datos comparativos entre elinzanetant y fezolinetant, los efectos secundarios del fezolinetant tienden a ser gastrointestinales, mientras que los efectos secundarios del elinzanetant tienden a ser del sistema nervioso central, como somnolencia y letargo.

Según los investigadores, las mujeres que son las mejores candidatas para el elinzanetant, incluyen a aquellas que han tenido un cáncer sensible al estrógeno, como el cáncer de mama o de endometrio, o que tienen miedo a él, antecedentes familiares o tienen un alto riesgo.

Otros candidatos ideales incluyen aquellos con antecedentes de tromboembolismo venoso, personas que tienen migraña con aura (debido a preocupaciones sobre un mayor riesgo de accidente cerebrovascular) y aquellos que tienen endometriosis o fibromas grandes. El último grupo podría ser el de las mujeres que tomaron terapia hormonal a los 50 años y quieren continuar, pero están tratando de dejarla, y tienen una recurrencia de los sofocos o los sudores nocturnos o los problemas para dormir. Este podría ser un gran grupo para cambiar.

OASIS 3 evaluó el fármaco durante 1 año y "respaldó los resultados de OASIS 1 y 2, demostrando eficacia durante un estudio de mayor duración y en una población con un perfil de síntomas vasomotores representativo del observado en la práctica clínica.

Entre las 628 mujeres posmenopáusicas de 40 a 65 años, las mujeres predominantemente blancas (78.5%) tenían un promedio de 54 años, con un IMC promedio de 27.6, y habían pasado un promedio de 5 años después de su último período. La mitad recibió 120 mg de elinzanetant y la otra mitad recibió un placebo durante 52 semanas.

A las 12 semanas, las mujeres que recibieron elinzanetant informaron un promedio de 1,6 síntomas vasomotores moderados a graves por día, frente a los 6,7 al inicio del estudio. Los síntomas promedio diarios en el grupo de placebo se redujeron de 6,8 al inicio del estudio a 3,4 a las 12 semanas, para una diferencia de 1,6 ocurrencias menos por día en el grupo de elinzanetant (P < 0,0001).

Los trastornos del sueño también mejoraron, cayendo 9,4 puntos desde un punto de referencia de 57,4 en el grupo de elinzanetant y 5,7 puntos desde un valor inicial de 58 en el grupo de placebo. Las puntuaciones de calidad de vida mejoraron de 4,1 a 2,8 (cambio de -1,3) en el grupo de elinzanetant y de 4,4 a 3,3 (cambio de -1,1) en el grupo de placebo.

Además de observar los eventos adversos emergentes del tratamiento, las evaluaciones de seguridad también incluyeron biopsias endometriales; densidad mineral ósea en el cuello femoral, la cadera y la columna lumbar; peso; y laboratorios. Los eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio ocurrieron en el 30,4% de los del grupo de elinzanetant y en el 14,6% de los del grupo de placebo. Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia fueron cefalea (9,6% frente a 7% placebo), fatiga (7% frente a 10,2%) y somnolencia (5,1% frente a 1,3%). Una mayor proporción de mujeres que tomaron elinzanetant (12,5%) que las que tomaron placebo (4,1%) interrumpieron el estudio.

No se presentaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento en ninguno de los grupos, y no se presentó hiperplasia endometrial ni neoplasia maligna en ninguno de los grupos. Los cambios en la densidad mineral ósea en ambos grupos estuvieron dentro del rango esperado para la edad de las mujeres, y su peso se mantuvo estable durante las 52 semanas.

Seis mujeres que tomaron elinzanetant y cuatro que tomaron placebo cumplieron con los criterios predefinidos para la observación hepática cercana, pero ninguna mostró hepatotoxicidad o evidencia de posible lesión hepática inducida por el fármaco.

Referencia

1. Pinkerton JV, Simon JA, Joffe H, et al. Elinzanetant para el tratamiento de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia: ensayos clínicos aleatorizados OASIS 1 y 2. JAMA. 2024; 332(16):1343–1354. doi:10.1001/jama.2024.14618