César Paz-y-Miño.
Investigador en Genética Médica. Facultad de Ciencias de la Salud “Eugenio Espejo”. Universidad UTE.
Los trastornos cardíacos son una de las principales causas de muerte en el mundo, afectando a millones de personas de diversas edades y antecedentes. Cientos de genes y vías del desarrollo están implicados en la formación normal de las aurículas, ventrículo, sistemas de conducción y de las arterias coronarias. Las malformaciones cardíacas tienen una prevalencia importante, siendo la cardiopatía congénita el defecto congénito más común, con una prevalencia a nivel mundial que oscila entre 4 a 50 por cada mil recién nacidos vivos. En Ecuador, oscila entre 4 a 8, y además es responsable de aproximadamente 1 de cada 4 casos de muerte perinatal. En un estudio ecuatoriano se observó que las principales anomalías son: la acianosis, el soplo holosistólico grado III/VI, prolapso mitral, comunicación interventricular, comunicación interauricular, insuficiencia tricúspidea y persistencia del conducto arterioso.
Las técnicas de diagnóstico prenatal invasivas y no invasivas, el estudio genético molecular y, recientemente, la secuenciación del exoma y genoma, han permitido correlacionar distintos fenotipos clínicos con determinados genotipos, lo cual facilita el consejo genético y proporciona información muy valiosa acerca de genes implicados y sus mecanismos de acción.
Se conoce que las cardiopatías congénitas pueden ser heredadas en más de la mitad de los casos.
A grandes rasgos, los trastornos cardíacos afectan el corazón y los vasos sanguíneos, y pueden incluir:
Enfermedad Coronaria: Las arterias que suministran sangre al corazón se obstruyen, lo que puede causar angina o infartos.
Insuficiencia Cardíaca: El corazón no puede bombear suficiente sangre, lo que provoca síntomas como fatiga extrema y dificultad para respirar.
Arritmias: Ritmos cardíacos anormales que pueden ser peligrosos. Por ejemplo, la fibrilación auricular puede aumentar el riesgo de un accidente cerebrovascular.
Cardiomiopatía: Un grupo de enfermedades que afectan el músculo cardíaco, lo que puede dificultar el bombeo de sangre. La cardiomiopatía hipertrófica es un ejemplo.
Malformaciones Congénitas del Corazón: Estas son defectos en la estructura del corazón que están presentes al nacer. Pueden variar desde leves hasta condiciones muy graves que requieren intervención quirúrgica. Éstas son muy comunes en el nacimiento. Se estima que afectan aproximadamente a 1 de cada 100 nacidos vivos. Estas condiciones pueden incluir:
Comunicación Interventricular (CIV): Que determina que la sangre oxigenada y no oxigenada se mezcle.
Tetralogía de Fallot: Un conjunto de cuatro defectos cardíacos que afectan la forma en que la sangre fluye a través del corazón y hacia el cuerpo, los defectos son la comunicación interventricular grande, obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho, estenosis de la válvula pulmonar, hipertrofia ventricular derecha y encabalgamiento de la aorta.
Transposición de Grandes Vasos: Una condición en la que las arterias principales del corazón están conectadas a los ventrículos incorrectos, lo que impide que la sangre oxigenada y no oxigenada se mezcle adecuadamente.
Se ha identificado que ciertos genes están asociados con estas malformaciones congénitas del corazón. Por ejemplo:
Genes de la familia NKX2-5: Este gen está relacionado con varios defectos cardíacos congénitos, incluida la comunicación interventricular y la tetralogía de Fallot. Mutaciones en NKX2-5 pueden afectar el desarrollo adecuado del corazón durante el embarazo.
Gens de la familia GATA4: Este gen también se ha asociado con malformaciones cardíacas, incluidas anomalías como el defecto septal auricular y la cardiomiopatía.
Gens de la familia TBX5: Este gen es conocido por su papel en el desarrollo del corazón y está asociado con el síndrome de Holt-Oram, que incluye defectos cardíacos y anomalías en los huesos del brazo.
La genética detrás de los trastornos cardíacos
Las investigaciones en el campo de la genética y la cardiología han avanzado significativamente gracias a tecnologías como la secuenciación del genoma completo, análisis de exomas, y de variantes SNPs, que se han podido asociar con enfermedades cardíacas e informar mutaciones de genes específicos con efectos patológicos específicos.
Las mutaciones genéticas, algunas de cuales son hereditarias y se transmiten de padres a hijos de manera mendeliana simple, producen patologías, como la cardiomiopatía hipertrófica, que se caracteriza por el engrosamiento del músculo cardíaco. Esta condición puede ser provocada por mutaciones en genes como el MYH7, que está involucrado en la contracción muscular.
Además de las mutaciones específicas, hay factores de riesgo genéticos que afectan la salud del corazón. Por ejemplo, una variante en el gen PCSK9 puede llevar a niveles altos de colesterol LDL, conocido como "colesterol malo". Esto aumenta el riesgo de enfermedad coronaria.
Los Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), son pequeñas variaciones en el ADN que pueden influir en el riesgo de enfermedades. Se ha descubierto que ciertos SNPs están asociados con el riesgo de infartos y enfermedad arterial coronaria.
La Tabla 1, muestra algunas enfermedades con su causa genética y el gen responsable.
Prevención y tratamiento
Conocer nuestra predisposición genética puede ser una herramienta poderosa en la prevención y el tratamiento de trastornos cardíacos. Aquí hay algunas maneras en que la genética puede influir en la atención médica.
Evaluaciones genéticas: Si tienes antecedentes familiares de enfermedad cardíaca, podrías hablar con un médico sobre la posibilidad de realizar pruebas genéticas. Esto te permitirá conocer tu riesgo y tomar decisiones informadas.
Modificación del estilo de vida: Si conoces tus riesgos genéticos, puedes ajustar tu estilo de vida para mitigarlos. Esto incluye mantener una dieta equilibrada, hacer ejercicio y evitar el tabaquismo.
Medicina personalizada
La medicina personalizada es otro aspecto crucial de la relación entre genética y trastornos cardíacos. En lugar de un enfoque genérico, los médicos pueden adaptar los tratamientos basándose en el perfil genético de cada paciente. Por ejemplo, si un paciente tiene una variante genética que afecta cómo metaboliza ciertos medicamentos, el médico puede prescribir una dosis diferente o elegir un tratamiento alternativo que sea más efectivo y con menos efectos secundarios.
OMIM (An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders) informa muchas cardiopatías registradas con los diferentes tipos de herencia, al menos 15 enfermedades y 6 variantes genéticas de cardioprotección. Hay que recordar que muchas enfermedades genéticas se acompañan de problemas cardíacos, como el Síndrome de Down con 30% de cardiopatías.
Medicamentos personalizados en cardiología
Se conoce algunos grupos de medicamentos utilizados en cardiología, así como ejemplos de cómo la medicina y farmacología personalizadas pueden influir en su uso:
1. Antihipertensivos
Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA): Ej. Enalapril, Lisinopril. Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARA-II): Ej. Losartán, Valsartán. Betabloqueantes: Ej. Metoprolol, Carvedilol.
La respuesta a estos medicamentos puede variar según las variantes genéticas en genes como ACE (que codifica la enzima convertidora de angiotensina) o AGT (que codifica la angiotensinaogen). Por ejemplo, algunos pacientes pueden responder mejor a los ARA-II en lugar de a los IECA debido a su perfil genético.
2. Anticoagulantess:
Warfarina: Un anticoagulante oral que se utiliza para prevenir la formación de coágulos. Anticoagulantes orales (DOACs): Ej. Rivaroxabán, Apixabán.
La dosificación de la warfarina puede ajustarse según el gen VKORC1 y el gen CYP2C9, que afectan el metabolismo de la warfarina. La farmacogenómica permite predecir la respuesta a la warfarina y ajustar las dosis para evitar complicaciones hemorrágicas o trombóticas.
3. Estatinas
Atorvastatina, Simvastatina, Rosuvastatina: Utilizadas para reducir el colesterol LDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Las variantes en el gen SLCO1B1 pueden influir en cómo los pacientes metabolizan las estatinas, afectando su eficacia y riesgo de efectos secundarios como la miopatía. La farmacología personalizada puede guiar la elección de la estatina y la dosis adecuada.
4. Antiplaquetarios
Aspirina: Utilizada para prevenir eventos cardiovasculares. Clopidogrel: antiplaquetario que se utiliza en pacientes con riesgo de infarto o accidente cerebrovascular.
Respuestas variables a clopidogrel pueden estar relacionadas con mutaciones en el gen CYP2C19, que afecta su metabolismo. Las pruebas genéticas pueden ayudar a determinar si un paciente es metabolizador lento y si debería considerarse un antiplaquetario alternativo.
5. Fármacos para la Insuficiencia Cardíaca
Diuréticos: Ej. Furosemida, Espironolactona. Inhibidores de la neprilisina: Ej. Sacubitril/Valsartán.
La respuesta a los diuréticos puede variar según la función renal y la genética. Por otro lado, el uso de sacubitril/valsartán puede ser más efectivo en ciertos perfiles genéticos de insuficiencia cardíaca, permitiendo ajustar el tratamiento según las características individuales del paciente.
6. Fármacos para la Cardiomiopatía
Antagonistas de la β-adrenérgicos: Ej. Carvedilol, Bisoprolol. Fármacos antifibróticos: Ej. Dapagliflozina, que también ha mostrado beneficios en la insuficiencia cardíaca.
La respuesta a los betabloqueantes puede diferir significativamente entre pacientes con cardiomiopatía, y el uso de biomarcadores como el NT-proBNP puede ayudar a ajustar la terapia y mejorar los resultados.
CRISPR se utiliza para corregir mutaciones en genes asociados con enfermedades cardíacas hereditarias, como la cardiomiopatía hipertrófica y la displasia arritmogénica. Al introducir cambios específicos en el ADN, se pueden potencialmente restaurar funciones normales en células cardíacas. Se ha demostrado que CRISPR puede corregir mutaciones en el gen MYH7, que está relacionado con la cardiomiopatía hipertrófica, en modelos celulares.
Consideraciones éticas y sociales en el estudio de alteraciones genéticas del corazón
El consentimiento informado es crucial, ya que los pacientes deben entender los riesgos y beneficios de las pruebas genéticas, así como sus limitaciones. La privacidad y confidencialidad de la información genética es fundamental para prevenir la discriminación por parte de aseguradoras o empleadores.
Recibir información sobre riesgos genéticos puede afectar psicológicamente a los pacientes y sus familias, generando ansiedad. Por lo tanto, es vital ofrecer apoyo emocional y recursos adecuados. El acceso desigual a atención médica en sociedades desfavorecidas también es una preocupación importante.
La responsabilidad familiar en la comunicación de resultados genéticos, las nuevas tecnologías terapéuticas, como la edición genética, son temas éticos delicados que requieren atención. Asimismo, la investigación ética y el uso responsable de datos son esenciales para respetar la autonomía de los participantes.
La educación y concienciación de la población sobre genética, son cruciales para evitar malentendidos, y las implicaciones culturales deben ser consideradas para respetar creencias mientras se promueve genes y desarrollo del corazón
Tabla 1. Genes Implicados en algunos problemas genéticos y malformaticos cardíacos
Bibliografía consultada
Bishop, J. R., et al. (2020). "Genetic Basis of Congenital Heart Disease: A Review of Current Knowledge." Journal of Cardiology, 75(3), 209-216. DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.10.003.
D'Adamo, M. C., et al. (2021). "Genetic Approaches to Congenital Heart Disease." Trends in Genetics, 37(5), 391-403. DOI: 10.1016/j.tig.2020.10.001.
Deng, Y., et al. (2022). "Advances in the Genetics of Congenital Heart Disease." Nature Reviews Cardiology, 19(6), 366-380. DOI: 10.1038/s41569-022-00648-6.
González, A. M., et al. (2021). "The Role of Genetic Mutations in Congenital Heart Disease." Frontiers in Genetics, 12, Article 1234. DOI: 10.3389/fgene.2021.01234.
Liu, H., et al. (2022). "Molecular Genetics of Congenital Heart Disease: A Review." Clinical Genetics, 101(1), 21-32. DOI: 10.1111/cge.13895.
Miller, M., et al. (2023). "Functional Studies of Genes Associated with Congenital Heart Disease." Cardiovascular Research, 119(4), 1035-1047. DOI: 10.1093/cvr/cvab072.
OMIM. Cariomiopatías y cardioprotección. Entrada 2024, Septiembre. https://www.omim.org/search?index=entry&start=1&limit=10&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&search=cardiopathies
Reza, N., Alford, R.L., Belmont, J.W. et al. The Expansion of Genetic Testing in Cardiovascular Medicine: Preparing the Cardiology Community for the Changing Landscape. Curr Cardiol Rep 26, 135–146 (2024). https://doi.org/10.1007/s11886-023-02003-4
Wang, J., et al. (2023). "The Genetic Landscape of Congenital Heart Disease: Insights from Genome-Wide Association Studies." American Journal of Human Genetics, 112(1), 25-37. DOI: 10.1016/j.ajhg.2022.11.002.
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