El tratamiento de tumores sólidos con terapias celulares ha tenido un progreso significativo en el 2024.
Primero llegó la aprobación por parte de la FDA en febrero de 2024 de la terapia linfocitaria infiltrante tumoral (TIL) lifileucel en el melanoma irresecable o metastásico que había progresado con la inmunoterapia previa, la primera terapia celular para cualquier tumor sólido. Luego vino la aprobación en agosto de afamitresgene autoleucel en el sarcoma sinovial irresecable o metastásico con quimioterapia fallida, la primera terapia de células T diseñada para cánceres en tejidos blandos.
La Dra. Alison Betof Warner, MD, PhD, autora principal de un estudio de lifileucel (NCT05640193),¹ señalo que esto era una quimera hace solo una década. A principios de 2024 no teníamos aprobaciones de este tipo de productos en cánceres sólidos. Ahora tenemos dos.
Betof Warner, MD, PhD, como director de Terapia con Células de Tumores Sólidos y líder del Grupo de Investigación Clínica de Melanoma y Oncología Cutánea de Stanford Medicine, ha estado a la vanguardia del desarrollo de la terapia celular comercial utilizando linfocitos infiltrantes de tumores (TIL).
La aprobación de lifileucel aumenta la confianza de que se puede hacer que estas terapias crucen la línea de meta regulatoria y lleguen a los pacientes.
Ingeniería inversa
Además de sus contribuciones al trabajo que condujo a la aprobación de lifileucel, Betof Warner fue la autora principal de las primeras directrices de consenso sobre el tratamiento y las mejores prácticas para la terapia con células linfocitarias infiltrantes de tumores.²
Betof Warner comenzó a estudiar los TIL después de realizar investigaciones con sus mentores en inmuno-oncología, Jedd Wolchok y Michael Postow. Sus investigaciones, incluida una de la que Betof Warner fue coautora,³ sobre cómo los anticuerpos monoclonales y los inhibidores de puntos de control, como el ipilimumab o el nivolumab, podrían prolongar la vida de las personas con melanoma avanzado irresecable o metastásico, la inspiraron a ir más allá para encontrar formas de minimizar el tratamiento y maximizar los resultados para los pacientes. El interés general de Betof Warner, es capitalizar lo que se puede aprender sobre cómo el sistema inmunitario controla el cáncer.
Lo que sabemos es que el sistema inmunitario tiene la capacidad de matar el cáncer, por lo tanto, tenemos que pensar en cómo podemos aumentar la vigilancia inmunitaria. ¿Cómo podemos mejorar eso antes de que un paciente desarrolle un cáncer avanzado? Betof Warner dijo que, aunque los TIL son ahora el tratamiento estándar en el melanoma, hay una tasa de respuesta de alrededor del 30 por ciento, en comparación con una tasa de respuesta de alrededor del 50 por ciento en la inmunoterapia, y esta última es más fácil de resistir para el paciente.
Los anticuerpos en primera línea son mejores que pasar por una cirugía y luego esperar semanas para recibir tu terapia. Puedes venir a mi clínica y recibir una terapia de anticuerpos en 30 minutos e ir directamente a trabajar. Los TIL requieren que los pacientes estén en el hospital durante semanas y sin trabajo durante meses, dijo Betof Warner.
En un esfuerzo por combinar terapias para maximizar los mejores resultados, actualmente se está reclutando un ensayo de fase 3 (NCT05727904). El ensayo TILVANCE-301 comparará la inmunoterapia más la terapia celular adoptiva frente a la inmunoterapia sola en el melanoma no tratado, irresecable o metastásico.
Las terapias celulares incluyen células T con CAR y TCRT
En general, las terapias adoptivas de células T, como las TIL, implican el aislamiento de células inmunitarias autólogas que se extraen del cuerpo y se expanden o modifican para optimizar su eficacia en la lucha contra los antígenos, antes de su transferencia al paciente como un fármaco vivo por infusión.
Además de los TIL, las terapias celulares adoptivas para la terapéutica antitumoral incluyen las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) y la terapia con receptores de células T (TCRT) modificada.
En la terapia de células T con CAR y la TCRT, las células T vírgenes se extraen de la sangre del paciente y luego se modifican para atacar un tumor. En la terapia TIL, se toman células T específicas del tumor del paciente. Una vez extraídas, las células respectivas se expanden miles de millones de veces y luego se devuelven al cuerpo del paciente.
La principal promesa de este enfoque es generar respuestas en lo que conocemos como tumores 'fríos', o tumores que no tienen mucha infiltración endógena de células T o donde las células T no funcionan bien, para atraer células T dirigidas al tumor y luego desencadenar una respuesta inmunitaria, dijo Betof Warner en la reunión anual de 2024 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO).
Los pacientes con TIL también reciben infusiones de interleucina (IL)-2 para estimular aún más las células. En los pacientes que reciben tratamiento con TCRT, reciben un nivel bajo de IL-2 o ninguno.
Décadas en desarrollo
El Instituto Nacional del Cáncer comenzó a investigar los TIL a finales de la década de 1980, y el actual jefe de cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Steven Rosenberg, MD, PhD, dirigió los primeros ensayos que demostraron que los TIL podían reducir los tumores en personas con melanoma avanzado.
Desde entonces, el personal del NCI y otros científicos también han investigado los TIL más allá del melanoma y otras terapias celulares basadas en células CAR-T y TCRT para terapias antitumorales.
Los TCR son diferentes de los CAR T porque van tras los antígenos intracelulares en lugar de los antígenos extracelulares. Eso tiene atractivo porque muchos de los antígenos tumorales que estamos buscando serán intracelulares.
Debido a que las células CAR-T solo se dirigen a antígenos extracelulares, su utilidad es algo limitada. Aunque existen varias terapias de células T con CAR para los cánceres de la sangre, actualmente no hay terapias de células T con CAR aprobadas para tumores sólidos. Sin embargo, varios ensayos de células CAR-T en cánceres gastrointestinales y melanoma están en curso.
"Estamos empezando a ver la eficacia en la fase temprana de los gliomas pediátricos", dijo Betof Warner, mencionando un estudio realizado por colegas de Stanford que demostraron el potencial de la terapia de células T anti-GD2 CAR en gliomas difusos mortales de la línea media pediátrica, tumores en la columna vertebral y el cerebro.
En su estudio, nueve de los 11 participantes (mediana de edad, 15 años) mostraron beneficios de la terapia celular, y los tumores de un participante se resolvieron por completo. Los resultados allanaron el camino para que la FDA otorgara una designación de Terapia Avanzada de Medicina Regenerativa para el uso de células CAR-T anti-GD2 en gliomas difusos de línea media H3K27M positivos.
Los investigadores ahora están reclutando para un ensayo de fase 1 (NCT04196413). Los resultados del estudio inicial se publicaron en Nature el mes pasado.⁴
Otra terapia celular menos conocida que se espera que avance en algún momento en el futuro para los tumores sólidos es el uso de las células asesinas naturales (NK) del cuerpo. "Se conocen desde hace mucho tiempo, pero son más difíciles de regular, lo que es una de las razones por las que se ha tardado más en hacer terapias con células NK, una de sus ventajas es que, potencialmente, podría haber un producto NK 'listo para usar'. No necesariamente tienen que estar hechos con células autólogas.
Aprobaciones aceleradas
La FDA concedió aprobaciones aceleradas tanto para el lifileucel, la terapia TIL, como para el afamitresgene autoleucel, el TCRT.
Ambos fueron aprobados con advertencias en recuadros. La advertencia de Lifileucel es para la mortalidad relacionada con el tratamiento, citopenia grave prolongada, infección grave e insuficiencia cardiopulmonar y renal. El recuadro de advertencia de Afamitresgene autoleucel se refiere al síndrome de liberación de citocinas grave o mortal, que puede ser grave o potencialmente mortal.
El ensayo de lifileucel estudió a 73 pacientes cuyo melanoma había continuado haciendo metástasis a pesar del tratamiento con un inhibidor de puntos de control inmunitario dirigido a la proteína de muerte celular programada (PD-1)/ligando de muerte programada (PD-L1) y un inhibidor de BRAF (si correspondía según el estado de la mutación tumoral), y cuya dosis de lifileucel era de al menos 7,5 mil millones de células (la dosis aprobada). La cohorte también recibió una mediana de seis dosis de IL-2 (aldesleucina).
La tasa de respuesta objetiva fue de 31,5 % (IC 95 %, 21,1-43,4) y no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (límite inferior de IC 95 %, 4,1).
En el estudio de afamitresgene autoleucel, 44 de 52 pacientes con sarcoma sinovial recibieron leucoféresis y una sola infusión de afamitresgene autoleucel.
La tasa de respuesta general fue del 43,2% (IC del 95%, 28,4-59,0). La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 4,9 semanas (IC 95 %, 4,4-8) y la mediana de duración de la respuesta fue de 6 meses (límite inferior de IC 95 %, 4,6). Entre los pacientes que respondieron al tratamiento, el 45,6 % y el 39,0 % tuvieron una duración de la respuesta de 6 meses o más y 12 meses o más, respectivamente.
Nueva esperanza para los pacientes
Betof Warner y sus colegas ahora están reclutando para una investigación abierta de fase 1/2 de la seguridad y eficacia de la terapia TIL OBX-115 en tumores sólidos avanzados adultos en melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas. Los primeros resultados en humanos de un ensayo anterior se presentaron en la reunión de ASCO 2024, y OBX-115 recibió la designación de vía rápida de la FDA en julio.
"Creo que los resultados son realmente prometedores", Se trata de un TIL diseñado que no requiere la administración de IL-2 al paciente. Hubo cuatro de los nueve pacientes que respondieron al tratamiento y no hubo toxicidades limitantes de la dosis, ni citocinas ni intracraneales, todo lo cual es excelente.
Para Betof Warner, la posibilidad de que, mediante el uso de su propio sistema inmunológico, los pacientes con cánceres avanzados y refractarios pronto puedan tener un tratamiento único con una terapia celular en lugar de innumerables episodios de quimioterapia la impulsa a seguir adelante. La idea de que podemos tratar el cáncer una sola vez y que no vuelva a aparecer durante años, está impulsando el comienzo de decir que hay una cura para el cáncer. Que una persona puede superar el cáncer como se supera una infección. Ese es el potencial de este trabajo. Todavía no hemos llegado a ese punto, pero ahí es donde tenemos que pensar y soñar en grande", concluyó.
Referencias
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Allison Betof Warner, Michael A. Postow, Katherine Panageas, James William Smithy, Adam Jacob Schoenfeld, Jedd D. Wolchok y Alexander Noor Shoushtari. Ensayo piloto de linfocitos infiltrantes de tumores autógenos (lifileucel, LN-144) para pacientes con metástasis encefálicas de melanoma asintomático Journal of Clinical Oncology. 2023; 41 (16_suppl). https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS9606
Betof Warner A, Hamid O, Komanduri K, et al Directrices de consenso de expertos sobre el tratamiento y las mejores prácticas para la terapia con células linfocitarias infiltrantes de tumores. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:E008735. doi: 10.1136/jitc-2023-008735.
Postow MA, Goldman DA, Shoushtari AN, Betof Warner A, Callahan MK, Momtaz P, Smithy JW, Naito E, Cugliari MK, Raber V, Eton O, Nair SG, Panageas KS, Wolchok JD, Chapman PB. Dosis adaptativa de inmunoterapia con nivolumab + ipilimumab basada en la evaluación radiográfica temprana e intermedia en el melanoma avanzado (estudio ADAPT-IT). J Clin Oncol. 1 de abril de 2022; 40(10):1059-1067. doi: 10.1200/JCO.21.01570. Epub 20 de diciembre de 2021. PMID: 34928709; PMCID: PMC8966970.
Monje, M., Mahdi, J., Majzner, R. et al. Células T GD2-CAR intravenosas e intracraneales para los gliomas difusos de la línea media H3K27M. Nature 637, 708–715 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08171-9+
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