Un antiguo virus que infectó a nuestros antepasados hace decenas de millones de años puede estar ayudando a alimentar el cáncer en la actualidad, según un nuevo e interesante estudio publicado en Science Advances.¹ Dirigirse a estos restos virales que aún persisten en nuestro ADN podría conducir a un tratamiento contra el cáncer más efectivo con menos efectos secundarios, dijeron los investigadores. El estudio,¹ brinda una mejor comprensión de cómo la regulación génica puede verse afectada por estas antiguas secuencias retrovirales.
Durante mucho tiempo se pensó que eran ADN "basura" sin función biológica, los "retrovirus endógenos", que han mutado con el tiempo y han perdido su capacidad de crear el virus, ahora se sabe que regulan los genes, lo que permite que algunos genes se activen y desactiven. Investigaciones de los últimos años sugieren que pueden desempeñar un papel en enfermedades como el cáncer.²
Pero los científicos no estaban exactamente seguros de cuál era ese papel, dijo el autor principal del estudio, Edward Chuong, biólogo del genoma de la Universidad de Colorado Boulder.
La mayoría de los estudios han analizado si los retrovirus endógenos codifican proteínas que influyen en el cáncer. Pero estas antiguas hebras virales generalmente no codifican proteínas en absoluto. Chuong adoptó un enfoque diferente. Inspirado por científicos que han estudiado cómo los restos virales regulan los procesos positivos (inmunidad, desarrollo del cerebro o desarrollo de la placenta), él y su equipo exploraron si algunos podrían regular los genes que, una vez activados, ayudan a que el cáncer prospere.
Tomando prestados datos de análisis epigenómico (datos sobre moléculas que alteran la expresión génica) de 21 cánceres mapeados por el Atlas del Genoma del Cáncer, los investigadores identificaron 19 secuencias de ADN derivadas de virus que se unen a las proteínas reguladoras más en las células cancerosas que en las células sanas. Todos estos podrían actuar como reguladores de genes que promueven el cáncer.
Los investigadores se centraron en una secuencia, llamada LTR10, porque mostró una actividad especialmente alta en varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal. Este segmento de ADN proviene de un virus que entró en el genoma de nuestros antepasados hace 30 millones de años, y está activado en un tercio de los cánceres colorrectales.
Utilizando la tecnología de edición genética agrupada en repeticiones palindrómicas cortas regularmente interespaciadas (CRISPR), el equipo de Chuong silenció LTR10 en células de cáncer colorrectal, alterando la secuencia genética para que no pudiera unirse a las proteínas reguladoras. Al hacerlo, se disminuyó la actividad de los genes cercanos que promueven el cáncer.
Todavía se comportaban como células cancerosas, dijo Chuong. Pero hizo que las células cancerosas fueran más susceptibles a la radiación. Eso implicaría que la presencia de ese 'interruptor' viral en realidad ayudó a esas células cancerosas a sobrevivir a la radioterapia.
Anteriormente, dos estudios habían encontrado que los reguladores virales juegan un papel en la promoción de dos tipos de cáncer: la leucemia y el cáncer de próstata. El nuevo estudio muestra que estos dos casos no fueron casualidades. Los 21 cánceres que observaron tenían al menos uno de esos 19 elementos virales, presumiblemente funcionando como potenciadores del cáncer.
El estudio también identificó qué es lo que activa LTR10 para que promueva el cáncer. El culpable es una proteína reguladora llamada proteína quinasa activada por mitógenos (MAP), que está sobreactivada en aproximadamente el 40% de todos los cánceres humanos.³
Algunos medicamentos contra el cáncer (los inhibidores de la cinasa MAP) ya se dirigen a la quinasa MAP, y con frecuencia son los primeros que se recetan cuando un paciente es diagnosticado con cáncer. Al igual que con muchos tratamientos contra el cáncer, los médicos no saben por qué funcionan, solo que funcionan.
Al comprender los mecanismos en la célula, podríamos ser capaces de hacer que funcionen mejor u optimizar aún más su tratamiento.
Los inhibidores de la quinasa MAP son realmente como un mazo para la célula, dijo Chuong, lo que significa que afectan a muchos procesos celulares, no solo a los relacionados con el cáncer. Si podemos decir que estos interruptores virales son lo importante, entonces eso podría ayudarnos a desarrollar una terapia más específica que use algo como CRISPR para silenciar estos elementos virales, o podría ayudar a los proveedores a elegir un inhibidor de la cinasa MAP de entre las docenas disponibles, más adecuado para tratar a un paciente individual y evitar efectos secundarios.
Aun así, queda por ver si los hallazgos se traducen en pacientes reales con cáncer. Es muy, muy difícil dar el paso final de mostrar en un paciente que estos realmente marcan una diferencia en el cáncer.
Se necesitarán más investigaciones de laboratorio, ensayos en humanos y al menos algunos años antes de que este descubrimiento pueda ayudar a tratar el cáncer. Apuntar directamente a estos elementos como terapia llevaría al menos 5 años, dijo Chuong, en parte porque esa aplicación dependería de la tecnología de edición del epigenoma CRISPR que aún se está desarrollando para uso clínico.
Referencias
Atma Ivancevic https, David M. Simpson, Olivia M. Joyner, Stacey M. Bagby, Lirio L. Nguyen, Ben G. Bitler https, Todd M. Pitts, Edward B. Chuong https. Los retrovirus endógenos median el recableado transcripcional en respuesta a la señalización oncogénica en el cáncer colorrectal. Science advances. 2024; 10 (29). DOI: 10.1126/sciadv.ado1218.
Blomberg J, Ushameckis D, Jern P. Aspectos evolutivos de las secuencias retrovirales endógenas humanas (HERV) y la enfermedad. En: Base de datos de biociencias Madame Curie [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6235/
Yuan, J., Dong, X., Yap, J. et al. Las señales de MAPK y AMPK: interacción e implicación en la terapia dirigida contra el cáncer. J Hematol Oncol 13, 113 (2020). https://doi.org/10.1186/s13045-020-00949-4
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