Según los primeros resultados del ensayo PEACE III, la adición de radio-223 (Ra223) al inhibidor de la vía del receptor de andrógenos enzalutamida (Xtandi) en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y metástasis óseas mejora significativamente los resultados de supervivencia.
La investigación, presentada en la Reunión Anual 2024 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), demostró una mejora del 31% tanto en la supervivencia libre de progresión (SLP) como en la supervivencia general en esta población, ninguna de las cuales había recibido previamente ninguno de los dos agentes. El beneficio de supervivencia también se acompañó de una mejora significativa en el tiempo hasta el siguiente tratamiento sistémico.
La Dra. Silke Gillessen, MD, jefa de Oncología Médica de la Università della Svizzera italiana en Lugano, y directora del Instituto de Oncología del Sur de Suiza en Bellinzona, Suiza, quien prsentó el estudio, señaló que los hallazgos respaldan la combinación como una posible nueva opción de tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y metástasis óseas.
Los resultados están cambiando la práctica y se espera que las Guías de Práctica Clínica de la ESMO - Cáncer de Próstata se modifiquen pronto para incluir la combinación.
Sin embargo, los expertos han cuestionado cómo encajará la combinación en posibles líneas posteriores de terapia. El estándar de atención actual es recetar inhibidores de la vía del receptor de andrógenos en líneas más tempranas de tratamiento antes de que la enfermedad haga metástasis o cuando los pacientes aún son sensibles a la castración. En el estudio PEACE III, se evaluó la combinación Ra223-enzalutamida en pacientes que aún no habían recibido uno de estos inhibidores, que también incluyen abiraterona, apalutamida y darolutamida, no está claro si los hallazgos actuales se trasladarán a los pacientes que han recibido previamente un inhibidor de la vía del receptor de andrógenos.
Ra223, un mimético de calcio emisor de partículas alfa que se dirige selectivamente a las metástasis óseas, ha demostrado previamente un beneficio en esta población de pacientes.
En el ensayo ALSYMPCA, (fase III) realizado antes de la introducción de la enzalutamida, se observó que,¹ en comparación con el placebo, el Ra223 mejoró la supervivencia general en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con metástasis óseas, que también recibieron el mejor estándar de atención.
Sin embargo, los resultados de 2019 del ensayo ERA 223, que combinó Ra223 y el inhibidor de la vía del receptor de andrógenos abiraterona, no encontraron ningún beneficio en la supervivencia con la combinación en una población de pacientes similar. De hecho, los investigadores revelaron un mayor riesgo de fracturas y ninguna mejora en la supervivencia sin eventos esqueléticos sintomáticos con la combinación frente a abiraterona más placebo.
En el ensayo controlado aleatorio actual, los investigadores hicieron obligatorio el uso de agentes protectores óseos a mitad del ensayo.
Los investigadores incluyeron 439 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y metástasis óseas, recibieron Ra223 más enzalutamida (n = 215) o enzalutamida sola (n = 224). Los pacientes tenían enfermedad asintomática o levemente sintomática y no se conocían metástasis viscerales.
La SSP radiográfica fue el criterio principal de valoración.
Los dos grupos de tratamiento de PEACE III estaban bien equilibrados en cuanto a las características iniciales. La mediana de edad fue de 70 años y la mediana del antígeno prostático específico fue de aproximadamente 24 ng/ml. Alrededor del 30% de los pacientes habían recibido previamente docetaxel.
En comparación con enzalutamida sola, Ra223 más enzalutamida produjo una mediana de beneficio de la SSP radiográfica de 3 meses: 19,4 frente a 16,4 meses (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,69; P = 0,0009). A los 24 meses, el 45% de los pacientes en el grupo de combinación estaban libres de progresión en comparación con el 36% en el grupo de enzalutamida.
Este beneficio pequeño pero significativo de la SSP se mantuvo al estratificar a los pacientes por edad, uso previo de docetaxel, estado funcional, puntuación inicial del peor dolor del Brief Pain Inventory y número de lesiones óseas focales, así como al evaluar a los pacientes antes y después de la adición de agentes protectores óseos.
En particular, la terapia combinada produjo un beneficio de supervivencia general de 7,3 meses, una mediana de 42,3 frente a 35,0 meses (CRI, 0,69; P = 0,0031), pero los datos de supervivencia general aún no definidos.
La adición de Ra223 a enzalutamida también extendió el tiempo hasta el siguiente tratamiento sistémico, ya que el 30% de los pacientes comenzaron su próximo tratamiento a los 24 meses en comparación con casi el 51% que recibieron enzalutamida sola (HR, 0,57; P < 0,0001).
Sin embargo, la terapia combinada no produjo un beneficio en el tiempo hasta la progresión del dolor y el tiempo hasta el evento esquelético sintomático.
El análisis de seguridad encontró que la terapia combinada dio lugar a más eventos adversos relacionados con el fármaco de grado 3-5, que ocurrieron en el 28% de los pacientes frente al 19% con enzalutamida sola. No hubo muertes debidas a eventos adversos relacionados con el fármaco en ninguno de los grupos, pero siete muertes (3%) se relacionaron con un evento adverso en el grupo de combinación y cuatro (2%) en el grupo de enzalutamida.
La fatiga, la fractura, la anemia y la neutropenia fueron más comunes con la adición de Ra223. El evento adverso más común en ambos grupos fue la hipertensión, observada en aproximadamente el 34% de los pacientes.
En consecuencia, el uso obligatorio de agentes protectores óseos significa que el doblete de Ra223 más enzalutamida probablemente se convertirá en un tratamiento cuádruple, especialmente porque puede ser necesario un tratamiento antihipertensivo.
Otro problema, anotaron los expertos, es la disponibilidad de una terapia de radioligando más nueva, el lutecio-177 PSMA, que tiene una actividad más amplia que el Ra223. A pesar de muchos años de uso de Ra223, "no hay una idea clara de quién es el mejor candidato" para Ra223 vs Lutetium-177 PSMA.
Referencia
C. Parker, S. Nilsson, D. Heinrich, S.I. Helle, J.M. O'Sullivan, S.D. Fosså, A. Chodacki, et al, investigadores de ALSYMPCA. Emisor alfa radio-223 y supervivencia en el cáncer de próstata metastásico. N Engl J Med 2013;369 (3):213-223. DOI: 10.1056/NEJMoa1213755