Por el descubrimiento del microARN y su papel en la regulación genética postranscripcional la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska honra con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024 a dos investigadores en conjunto: Victor R. Ambros, Ph. D., profesor de la University of Massachusetts Medical School, en Worcester, Estados Unidos, y Gary Bruce Ruvkun, Ph. D., del Massachusetts General Hospital, y profesor de genética en la Harvard Medical School, en Boston, Estados Unidos.
"El descubrimiento innovador de Ambros y Ruvkun en el pequeño gusano C. elegans reveló un principio completamente nuevo de regulación génica, que resultó ser esencial para todas las formas de vida complejas"
Gary Ruvkun y Victor Ambros, ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024.
¿Cómo logran los diferentes tipos de células expresar diferentes proteínas?
Como es bien sabido, la información genética fluye del ADN durante la transcripción al ARN mensajero (ARNm) y luego a la biosíntesis de proteínas. Allí, los ARNm se traducen para que las proteínas se produzcan de acuerdo con instrucciones genéticas almacenadas en el ADN.
Además, la actividad genética debe ajustarse constantemente para adaptar las funciones celulares a las condiciones cambiantes de nuestro cuerpo y del medio ambiente. Si la regulación genética se sale de control, puede provocar enfermedades graves como cáncer, diabetes o enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, comprender la regulación de la actividad genética ha sido un objetivo importante durante muchas décadas.
En la década de los 60, las investigaciones demostraron que proteínas especializadas llamadas factores de transcripción pueden unirse a áreas específicas del ADN y controlar el flujo de información genética al determinar qué ARNm producen. Desde entonces, se han identificado miles de factores de transcripción. Durante mucho tiempo, la ciencia pensó que se habían aclarado los principios más importantes de la regulación genética, pero no era así.
Investigación en nematodos
A finales de los años 80, Ambros y Ruvkun eran investigadores posdoctorales en el laboratorio de H. Robert Horvitz, Ph. D., quien compartió el Premio Nobel en 2002 con Sydney Brenner y John Sulston. En el laboratorio de Horvitz examinaron al relativamente discreto nematodo C. elegans, que mide solo 1 mm de largo.
A pesar de su pequeño tamaño, C. elegans tiene muchos tipos de células especializadas, como células nerviosas y musculares, que también se encuentran en animales más grandes y complejos, lo que lo convierte en un modelo animal popular.
Ambros y Ruvkun estaban interesados en genes que aseguran que diferentes tipos de células se desarrollen en el momento adecuado. Examinaron dos cepas mutantes de gusanos, lin-4 y lin-14, que tienen defectos en la activación temporal de ciertos genes durante el desarrollo. Los ganadores del premio querían identificar genes mutados y comprender su función.
Ambros había demostrado previamente que el gen lin-4 parece ser un regulador negativo del gen lin-14. Sin embargo, se desconocía cómo se bloqueó la actividad de lin-14.
Después de su periodo posdoctoral, Ambros analizó el mutante lin-4 en su laboratorio en la Harvard University. El mapeo metódico permitió clonar el gen y condujo a un resultado inesperado: el gen lin-4 produjo una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de un código para la síntesis de proteínas. Estos sorprendentes resultados sugirieron que este pequeño ARN de lin-4 era responsable de inhibir lin-14.
Al mismo tiempo, Ruvkun investigó la regulación del gen lin-14 en su laboratorio en el Massachusetts General Hospital y la Harvard School of Medicine. En contradicción con lo que se sabía entonces sobre la regulación genética, demostró que lin-4 no inhibía la producción de ARNm de lin-14. La regulación parece ocurrir más adelante en el proceso de expresión genética, concretamente al desactivar la síntesis de proteínas. Además, se descubrió una sección en el ARNm de lin-14 que era necesaria para la inhibición por parte de lin-4.
Los dos galardonados compararon sus resultados y dieron lugar a un descubrimiento innovador. La secuencia corta de lin-4 coincidía con secuencias complementarias en la porción relevante del ARNm de lin-14. Ambros y Ruvkun realizaron más experimentos que demostraron que el microARN lin-4 desactiva lin-14 uniéndose a las secuencias complementarias de su ARNm, bloqueando así la producción de la proteína lin-14. Se ha descubierto un nuevo principio de regulación genética, mediado por un tipo de ARN previamente desconocido, el microARN.
Los resultados fueron publicados en Cell en 1993. Inicialmente recibieron poca atención. Pero el interés creció en el año 2000, cuando el grupo de investigación de Ruvkun publicó el descubrimiento de otro microARN codificado por el gen let-7.
A diferencia de lin-4, el gen let-7 estaba muy conservado y presente en todo el reino animal. El artículo despertó gran interés. En los años siguientes, se identificaron cientos de microARN diferentes. Hoy en día, las y los investigadores saben que existen más de 1.000 genes para diferentes microARN en humanos y que la regulación genética mediante microARN se puede encontrar en todos los organismos multicelulares.
Además de mapear nuevos microARN, los experimentos realizados por varios grupos de investigación han dilucidado mecanismos fundamentales. Su unión conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas o a la degradación del ARNm. Curiosamente, un solo microARN puede regular la expresión de muchos genes diferentes. Por el contrario, un solo gen puede ser regulado por múltiples microARN, coordinando y ajustando redes genéticas completas.
La maquinaria celular para producir microARN funcionales también se utiliza para producir otras pequeñas moléculas de ARN tanto en plantas como en animales, por ejemplo, como medio para proteger a las plantas de infecciones por virus. Andrew Z. Fire, Ph. D., y Craig C. Mello, Ph. D., que ganaron el Premio Nobel en 2006, describieron la interferencia del ARN, en la que ciertas moléculas de ARNm se inactivan añadiendo ARN bicatenario a las células.
Pequeños ARN con gran importancia fisiológica
La regulación genética mediante microARN probablemente existe desde hace cientos de millones de años. Este mecanismo ha permitido la evolución de organismos cada vez más complejos.
Se sabe por investigaciones genéticas que las células y los tejidos no se desarrollan normalmente sin microARN. Una regulación anormal puede provocar cáncer. Las mutaciones en los genes que codifican los microARN provocan, entre otras cosas, pérdida auditiva congénita y enfermedades oculares y esqueléticas. Y las mutaciones en una de las proteínas necesarias para la producción de microARN conducen al síndrome DICER1, un síndrome raro pero grave relacionado con el cáncer en varios órganos y tejidos.
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