Se observa una pérdida de peso "notable" con una novedosa combinación oral que es segura y tolerable en un estudio de fase 1.
El primer estudio en humanos presentado en la reunión anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) de 2024, da a conocer que la amicretina, un fármaco oral de doble vía para la pérdida de peso, provocó una pérdida de peso corporal de hasta el 13% en participantes con sobrepeso u obesidad, según los datos de la fase 1.
Según los especialistas, la pérdida de peso corporal fue notable para un producto biológico administrado por vía oral, y no hubo un estancamiento en la pérdida de peso en el período de tratamiento.
El cambio medio en el porcentaje de peso corporal fue de -10,4% con 50 mg de amicretina, -13,1% con 50 mg de amicretina 2 × 50 mg y -1,2% con placebo después de 12 semanas de tratamiento.
Con respecto al criterio principal de valoración, el aumento gradual de la dosis demostró que todos los niveles de dosis probados de hasta 2 × 50 mg inclusive durante un período de aumento de 12 semanas eran seguros y tolerables.
Los eventos adversos estuvieron en línea con lo que se esperaba de dirigirse a estos receptores, y no aparecieron nuevas señales de seguridad durante el estudio.
La amicretina es una nueva amilina unimolecular basada en proteínas combinada con un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) y es la primera formulación oral de esta combinación en desarrollo.
Se sabe que los dos componentes reducen el apetito y la ingesta de energía y aumentan la saciedad, pero se considera que la amilina aumenta potencialmente la sensibilidad a la leptina y se sabe que los RA de GLP-1 aumentan la secreción de insulina y la biosíntesis. Juntos, los dos componentes mejoran la sensibilidad a la insulina, disminuyen la secreción de glucagón y conducen a un retraso agudo en el vaciamiento gástrico.
El estudio de fase 1, controlado con placebo y doble ciego, incluyó a hombres y mujeres de 18 a 55 años de edad (media, 38 a 42 años en todos los grupos) con un índice de masa corporal de 25,0 a 39,9, sin diabetes y considerados sanos.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir amicretina oral (n = 95) o placebo (n = 29) una vez al día durante un máximo de 12 semanas. Los grupos de estudio comprendieron dosis únicas ascendentes (que aumentaron de 1 mg/día a 25 mg) y dosis múltiples ascendentes. Este último consistió en múltiples dosis ascendentes (de 3 a 12 mg) durante 10 días y múltiples dosis ascendentes (escalada escalonada de la dosis, desde 3 mg hasta una dosis final de 2 × 50 mg) durante 12 semanas.
Agnes Gasiorek, PhD, especialista senior en farmacología clínica en Novo Nordisk, Måløv, Dinamarca, en su presentación en la reunión de la EASD, se centró en los resultados del programa de dosis múltiples ascendentes de 12 semanas con 50 mg de amicretina (n = 16), amicretina 2 × 50 mg (n = 16) y placebo (n = 12).
El criterio de valoración primario del estudio fue el número de eventos adversos emergentes del tratamiento, mientras que el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática de amicretina y la concentración plasmática máxima de amicretina fueron criterios de valoración secundarios.
Los investigadores también agregaron el cambio porcentual en el peso corporal después de 12 semanas de tratamiento como criterio de valoración exploratorio.
Se informaron un total de 242 eventos adversos emergentes del tratamiento en los grupos activos combinados y placebo y fueron de gravedad leve a moderada.
Se encontraron efectos adversos emergentes del tratamiento en el 75% del grupo de 50 mg de amicretina, en el 93,8% del grupo de 50 mg de amicretina 2 × 50 % y en el 33,3% de los receptores de placebo.
La mayoría de los eventos adversos reportados fueron de leve a moderada en gravedad y se relacionaron con molestias gastrointestinales (náuseas y vómitos) y ocurrieron de manera proporcional a la dosis.
El 50%, el 87,5% y el 16,7% de los participantes que recibieron 50 mg de amicretina, 50 mg de amicretina 2 × 50 mg y placebo, respectivamente, experimentaron eventos gastrointestinales (112 en total).
También se encontró disminución del apetito en el 56,3%, 81,3% y 16,7% de los grupos de 50 mg, 50 mg de amicretina 2 × 50 mg y placebo, respectivamente.
Se produjeron dos eventos adversos graves, uno de los cuales fue colecistitis aguda y el otro cetoacidosis diabética; sin embargo, se encontró que el último participante tenía autoanticuerpos contra las células beta antes del tratamiento y más tarde se le diagnosticó diabetes tipo 1.
Reducción de peso corporal
Los participantes que recibieron 50 mg de amicretina perdieron un promedio del 10,4% de su peso corporal (diferencia estimada del tratamiento frente al placebo, -9,2; IC del 95%, -12,0 a -6,5), mientras que los que recibieron 2 × 50 mg de amicretina perdieron el 13,1% de su peso corporal (diferencia estimada del tratamiento frente al placebo, -11,8; IC del 95%, -14,6 a -9,0). Los participantes del grupo placebo perdieron el 1,2% de su peso corporal durante las 12 semanas.
Aunque no se observó una meseta en la pérdida de peso, dijo Gasiorek, es importante tener en cuenta la duración relativamente corta del tratamiento y el tiempo limitado en la dosis final, lo que podría introducir un sesgo.
Hasta la fecha, los medicamentos para bajar de peso basados en la tecnología GLP-1 RA son inyectables. También se está explorando una combinación del análogo inyectable de amilina cagrilintida y la semaglutida GLP-1 RA como solución de tratamiento subcutáneo.
Los perfiles de seguridad y tolerabilidad y la magnitud de la pérdida de peso respaldan un mayor desarrollo de la amicretina en pacientes con sobrepeso u obesidad.
Está en curso un ensayo de fase 1 con amicretina subcutánea, previsto para 2025.
En opinión de los expertos, después de escuchar la presentación, el fármaco fue relativamente bien tolerado, y los efectos adversos gastrointestinales típicos inducidos por el GLP-1 fueron los más frecuentemente reportados, pero aún quedan interrogantes. Todavía necesitamos saber si, en la dosis administrada, el fármaco supera a los mejores fármacos de su clase, como la semaglutida o la tirzepatida, en las dosis más altas aprobadas. Además, merece la pena aclarar si la activación del receptor de amilina contribuye al efecto demostrado, y en qué medida, los beneficios glucémicos se derivan de la activación del receptor de glucagón (la amilina mejoró la glucemia al disminuir la secreción de glucagón). De cualquier manera, los datos actuales siguen siendo amigables y respaldan el desarrollo de la fase 2, concluyeron
Al comentar sobre los datos, Nerys Astbury, PhD, profesora asociada de dieta y obesidad en el Departamento de Ciencias de la Atención Primaria de la Salud de Nuffield, Universidad de Oxford, Reino Unido, dijo que es importante tener en cuenta que, si bien los participantes en este ensayo perdieron peso durante el estudio de 12 semanas, y esto fue estadísticamente más peso que en el grupo de placebo, el estudio no fue diseñado ni potenciado para detectar diferencias en el peso corporal durante períodos más largos de tiempo. Si los resultados se confirman en estudios futuros, la amicretina podría ampliar las opciones de tratamiento e introducir competencia, lo que probablemente reduciría los costos a largo plazo. Además, si el creciente número de medicamentos orales para la obesidad resulta seguro, tolerable y eficaz, es probable que reduzcan significativamente los riesgos de desarrollar muchas complicaciones de la obesidad.