Una posible terapia pionera para la prevención de la migraña se ha mostrado prometedora en un estudio de prueba de concepto de fase 2a, con una sola infusión que reduce la frecuencia de la migraña durante 4 semanas.
El Dr. Messoud Ashina, MD, autor principal del estudio, profesor de neurología del Hospital Universitario de Copenhague, Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca, señaló que los resultados del ensayo HOPE respaldan el concepto de que dirigirse a la señalización de PACAP con Lu AG09222 podría ser un nuevo enfoque efectivo para la prevención de la migraña.
El fármaco Lu AG09222 de Lundbeck es un anticuerpo monoclonal en fase de investigación que se dirige a una vía de la migraña que es distinta de las vías a las que se dirige la clase de fármacos para el tratamiento de la migraña del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Se une e inhibe el polipéptido activador de adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP), un neuropéptido implicado en la fisiopatología de la migraña. Lu AG09222 es novedoso porque se dirige al propio ligando PACAP, en lugar de a receptores específicos de PACAP, este enfoque evita las complejidades de identificar qué receptores PACAP están involucrados en la migraña, ofreciendo un mecanismo potencialmente más directo y efectivo para el tratamiento.
Los resultados del ensayo HOPE se publicaron en línea,¹ el 4 de septiembre de 2024 en The New England Journal of Medicine.
Los resultados de un ensayo de fase 1 anterior,² en individuos sanos, mostraron que el fármaco en investigación inhibió las respuestas fisiológicas mediadas por PACAP y redujo la cefalea concomitante. Sobre la base de esos resultados, los investigadores diseñaron un estudio de prueba de concepto para analizar la eficacia y la seguridad del medicamento en personas con migraña.
Este ensayo internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo inscribió a 237 adultos (edad media, 42,5 años, 88% mujeres) que habían fracasado de dos a cuatro tratamientos preventivos previos para la migraña. Los participantes tenían una carga sustancial de dolor de cabeza al inicio del estudio, con una media de 16,7 días de migraña por mes, documentada a través de un diario electrónico de dolor de cabeza durante un período de preparación de 4 semanas.
Los participantes recibieron una sola infusión intravenosa de Lu AG0922 (750 mg o 100 mg) o placebo. El criterio de valoración primario fue el cambio medio desde el inicio en el número de días mensuales de migraña durante las semanas 1 a 4 en el grupo de Lu AG09222 750 mg frente al grupo de placebo. El grupo de 100 mg se incluyó solo con fines exploratorios, para evaluar el rango de dosis para estudios futuros.
La infusión de 750 mg del anticuerpo, administrada durante un período de 30 minutos, redujo el número de días de migraña por mes en 6,2 días, en comparación con una reducción de 4,2 días con la infusión de placebo (diferencia, -2,0 días; IC del 95%, -3,8 a -0,3; P = 0,02).
Además, un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de Lu AG09222 750 mg tuvo al menos una reducción del 50% desde el inicio en el número de días de migraña por mes en comparación con el grupo de placebo (32% frente a 27%, respectivamente).
Los eventos adversos con una mayor incidencia en el grupo de Lu AG09222 750 mg frente al grupo de placebo durante el período de observación de 12 semanas incluyeron nasofaringitis (7% frente a 4%), fatiga (5% frente a 1%) y COVID-19 (7% frente a 3%).
En general, la mayoría de los eventos adversos fueron leves. Los anticuerpos antifármacos se desarrollaron en el 12% y el 9% de los pacientes en los grupos de Lu AG09222 de 750 mg y 100 mg, respectivamente.
Dado que se trataba de un ensayo de prueba de concepto, el número de participantes fue pequeño, el ensayo fue corto en duración y seguimiento, los participantes recibieron solo una dosis de Lu AG09222, y se excluyó a las personas con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa u otros problemas de salud confusos.
Sobre la base de los resultados positivos del ensayo HOPE, Lundbeck ha iniciado el estudio de fase 2b PROCEED que prueba la eficacia y seguridad de una inyección subcutánea de Lu AG09222 para la prevención de la migraña.
En un editorial acompañante,³ la doctora Elizabeth Loder, MPH, del Hospital Brigham and Women's de Boston, anotó que el ensayo HOPE ayuda a validar la estrategia PACAP para la prevención de la migraña.
Aunque se recomienda precaución cuando se comparan los resultados de los ensayos, la modesta diferencia entre los grupos de 2 días de migraña por mes observada en el ensayo actual es similar a los resultados de los ensayos de los anticuerpos monoclonales CGRP y menor que la diferencia observada con algunos tratamientos preventivos no anticlínicos establecidos para la migraña, como la toxina onabotulínica A o el topiramato. Al mismo tiempo, Loder dijo que es importante no descartar este resultado, incluso si es menor de lo esperado. Un promedio de 2 días menos de migraña al mes podría no parecer mucho, pero a lo largo de un año eso se suma a casi un mes de mejor calidad de vida. Incluso si un nuevo anticuerpo PACAP no es más eficaz que los tratamientos existentes, su llegada sigue siendo valiosa. Siempre es una buena noticia cuando se identifica otro objetivo potencial para la migraña y se demuestra susceptible de tratamiento. La eficacia parcial es la regla para los tratamientos preventivos de la migraña, y este nuevo anticuerpo monoclonal no es una excepción.
Referencias
Messoud Ashina, M.D., Ravinder Phul, Ph.D., Melanie Khodaie, Ph.D., Elin Löf, Ph.D., Ioana Florea, M.D. Un anticuerpo monoclonal contra PACAP para la prevención de la migraña. N Engl J Med 2024;391 (9): 800-809. DOI: 10.1056/NEJMoa2314577
Rasmussen, N.B., Deligianni, C., Christensen, C.E. et al. El efecto de Lu AG09222 en la vasodilatación inducida por PACAP38 y VIP, el aumento de la frecuencia cardíaca y el dolor de cabeza en sujetos sanos: un estudio intervencionista, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo. J Dolor de cabeza 24, 60 (2023). https://doi.org/10.1186/s10194-023-01599-w
Elizabeth Loder, M.D., M.P.H. Un nuevo tratamiento con anticuerpos para la migraña. N Engl J Med 2024;391 (9): 855-857. DOI: 10.1056/NEJMe2406401
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