El tratamiento con AXS-05, una combinación de dextrometorfano y bupropión, demostró una mejoría rápida, sostenida y clínicamente significativa en la agitación relacionada con la enfermedad de Alzheimer (EA) y, en general, fue bien tolerado en el ensayo de fase 3 ACCORD.
Los hallazgos se presentaron el 16 de abril en la Reunión Anual 2024 de la Academia Americana de Neurología (American Academy of Neurology).
La agitación se reporta en hasta el 70% de los pacientes con EA y se caracteriza por angustia emocional, comportamientos agresivos, irritabilidad disruptiva y desinhibición. La agitación relacionada con la EA se ha asociado con una mayor carga del cuidador, una disminución del funcionamiento, un deterioro cognitivo acelerado, una colocación más temprana en un hogar de ancianos y un aumento de la mortalidad.
Más de la mitad de los participantes en el período de extensión abierto del ensayo clínico aleatorizado, respondieron al medicamento, que se asoció con un riesgo 3.6 veces menor de recaída en comparación con el placebo.
Para el Dr. Anton P. Porsteinsson, director del Programa de Atención, Investigación y Educación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad de Rochester, Nueva York, la eficacia positiva y los resultados favorables de seguridad con AXS-05 respaldan su potencial para satisfacer una gran necesidad insatisfecha para el tratamiento de la agitación de la enfermedad de Alzheimer.
Un estudio previo de fase 2/3 de AXS-05, el ensayo ADVANCE-1,¹ mostró que el agente de investigación condujo a una mejora rápida y significativa en la agitación de la EA, medida por la puntuación total del Inventario de Agitación de Cohen-Mansfield (CMAI), en comparación con el placebo.
ACCORD fue un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para la retirada de AXS-05 que evaluó la eficacia y seguridad de AXS-05 en pacientes con agitación de la EA.
En el período abierto, 178 adultos con probable EA y agitación clínicamente significativa recibieron AXS-05 (ajustado a 45 mg de dextrometorfano/105 mg de bupropión dos veces al día) durante un máximo de 9 semanas.
108 pacientes (61%) tuvieron una respuesta sostenida, con ≥ mejoría del 30% desde el inicio en la puntuación total de la CMAI y una mejora en la impresión global de cambio del paciente, que se mantuvieron durante ≥ 4 semanas consecutivas. Estos pacientes entraron en la fase doble ciego y fueron asignados al azar para recibir AXS-05 dos veces al día o placebo durante un máximo de 26 semanas.
En el período doble ciego, el AXS-05 aumentó "sustancial y estadísticamente" el tiempo hasta la recaída de los síntomas de agitación en comparación con el placebo (cociente de riesgo, 0,275; P = 0,014).
El riesgo de recaída fue 3.6 veces menor con AXS-05 en comparación con el placebo.
El AXS-05 también se asoció con una tasa de recaída significativamente menor en comparación con el placebo (7,5% frente a 25,9%; P = 0,018).
Las tasas de interrupción en el período doble ciego debido a eventos adversos (EA) fueron bajas (0% para AXS-05 y 1,9% para placebo). Se notificaron tres EA graves: uno en el grupo AXS-05 (fecaloma), que no se relacionó con la medicación del estudio, y dos en el grupo placebo (paro cardíaco, fractura de fémur).
Se informaron caídas en cuatro participantes en el grupo AXS-05, ninguna de las cuales se relacionó con la medicación del estudio o se asoció con EA graves, y en dos participantes en el grupo de placebo, una de las cuales se asoció con fractura de fémur.
Se reportó una muerte en el grupo de placebo. No hubo evidencia de deterioro cognitivo con AXS-05 y el tratamiento no se asoció con sedación.
El siguiente paso, cuando sea médicamente apropiado, es probar inhibidores de la acetilcolinesterasa como donepezilo, rivastigmina y galantamina, y luego agregar memantina, un antagonista débil del receptor de N-metil-D-aspartato. Estos medicamentos pueden ayudar a reducir el riesgo de agitación.
El pasado mes de mayo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el antipsicótico brexpiprazol (Rexulti) para la agitación relacionada con la EA, lo que lo convierte en el primer fármaco aprobado por la FDA para esta indicación. El medicamento incluye un recuadro de advertencia para los medicamentos de esta clase de que los pacientes mayores con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte.
La Dra. Rebecca Edelmayer, PhD, directora sénior de compromiso científico de la Asociación de Alzheimer señaló, en un comentario sobre el ensayo, que ciertamente existe la necesidad de tener múltiples opciones para tratar la agitación en las personas con la enfermedad de Alzheimer, en el estudio ACCORD, AXS-05 retrasó significativamente la recaída o previno la recaída con agitación de la enfermedad de Alzheimer en comparación con el grupo de placebo y en general fue bien tolerado, pero será importante asegurarse de que haya una revisión más exhaustiva de los datos en general para asegurarse de que sea seguro y efectivo.
Referencia
O'Gorman, C., Jones, A., Cummings, J.L. y Tabuteau, H. (2020), Eficacia y seguridad de AXS-05, un nuevo antagonista oral del receptor NMDA con actividad multimodal, en la agitación asociada con la enfermedad de Alzheimer: resultados de ADVANCE-1, un ensayo de fase 2/3, doble ciego, activo y controlado con placebo. Alzheimer's Dement., 16: e047684. https://doi.org/10.1002/alz.047684