La conectividad funcional alterada precede a los cambios estructurales del cerebro y a los síntomas de la demencia. La enfermedad de Alzheimer es el mayor contribuyente a la demencia a nivel poblacional e interrumpe la conectividad funcional en la red de modo predeterminado (DMN) del cerebro.
Pruebas novedosas y no invasivas son capaces de predecir la aparición de la demencia con una precisión del 80% hasta 9 años antes del diagnóstico clínico.
Científicos del Centro de Neurología Preventiva del Instituto Wolfson de Salud de la Población de la Universidad Queen Mary de Londres, Inglaterra, investigaron si un modelo neurobiológico de conectividad efectiva de la DMN podría predecir un futuro diagnóstico de demencia a nivel de participante único.
Los resultados sugieren que la resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI) podría usarse para identificar una firma de la red neuronal del riesgo de demencia al principio del curso patológico de la enfermedad, un avance importante ya que los medicamentos modificadores de la enfermedad, como los dirigidos a la beta amiloide, ahora están disponibles.
El Dr. Charles R. Marshall, PhD, profesor de neurología clínica del Centro de Neurología Preventiva del Instituto Wolfson, investigador del estudio, señala que el cerebro ha estado cambiando durante mucho tiempo antes de que las personas tengan síntomas de demencia, y si somos muy precisos sobre cómo lo hacemos, podemos, en principio, detectar esos cambios, lo que podría ser realmente interesante. Esto podría convertirse en una plataforma para evaluar el estado de riesgo de las personas en el futuro, y algún día podría marcar la diferencia en términos de poder prevenir la demencia.
Los hallazgos se publicaron en línea el 6 de junio de 2024 en Nature Mental Health.¹
La resonancia magnética funcional mide las fluctuaciones en las señales dependientes del nivel de oxígeno en sangre en todo el cerebro, que reflejan la conectividad funcional.
Las regiones cerebrales comúnmente implicadas en la conectividad funcional alterada en la enfermedad de Alzheimer (EA) se encuentran dentro de la red de modo predeterminado (DMN). Este es el grupo de regiones que se conectan entre sí y se comunican entre sí cuando alguien está acostado en un escáner de resonancia magnética sin hacer nada, que es como se llamó la red de modo predeterminado.
La DMN abarca la corteza prefrontal medial, la corteza cingulada posterior o precúneo y las cortezas parietales inferiores bilaterales, así como regiones cerebrales suplementarias que incluyen los lóbulos temporales mediales y los polos temporales.
Se cree que esta red es selectivamente vulnerable a la neuropatología de la EA. Algo en esa red comienza a interrumpirse en las etapas más tempranas de la enfermedad de Alzheimer, indicaron los investigadores. Aunque esto se sabe desde hace algún tiempo, lo que no hemos podido hacer antes es construir un modelo lo suficientemente preciso de cómo está conectada la red como para poder decir si los participantes individuales iban a contraer demencia o no.
Los investigadores utilizaron datos del Biobanco del Reino Unido, una base de datos biomédica a gran escala y un recurso de investigación que contiene información genética y de salud de aproximadamente medio millón de participantes voluntarios del Reino Unido.
El análisis incluyó a 103 individuos con demencia (22 con demencia prevalente y 81 diagnosticados posteriormente con demencia durante una mediana de 3,7 años) y 1030 participantes emparejados sin demencia. Todos los participantes se sometieron a imágenes por resonancia magnética entre 2006 y 2010.
La muestra total tenía una edad media de 70,4 años en el momento de la adquisición de los datos de la RM. Para cada participante, los investigadores extrajeron datos relevantes de 10 regiones predefinidas de interés en el cerebro, que en conjunto definieron su DWN. Esto incluyó dos regiones de la línea media y cuatro regiones en cada hemisferio.
Los investigadores construyeron un modelo utilizando un enfoque relacionado con la forma en que las regiones del cerebro se comunican entre sí. "El modelo incorpora lo que sabemos sobre cómo los cambios que se ven en una resonancia magnética funcional se relacionan con los cambios en la activación de las células cerebrales, de una manera muy precisa", dijo Marshall.
Luego, los investigadores utilizaron un enfoque de aprendizaje automático para desarrollar un modelo de conectividad efectiva, que describe la influencia causal de una región del cerebro sobre otra. Entrenaron una herramienta de aprendizaje automático para reconocer cómo se ve un patrón de conectividad similar a la demencia.
Los investigadores controlaron los posibles factores de confusión, como la edad, el sexo, la lateralidad, el movimiento de la cabeza en el escáner y la ubicación geográfica de la adquisición de datos.
El modelo fue capaz de determinar la diferencia en los patrones de conectividad cerebral entre los que desarrollarían demencia y los que no, con una precisión del 82% hasta 9 años antes de que se hiciera un diagnóstico oficial.
Cuando los investigadores entrenaron un modelo para usar conexiones cerebrales para predecir el tiempo hasta el diagnóstico, el tiempo predicho hasta el diagnóstico y el tiempo real hasta el diagnóstico fueron dentro de aproximadamente 2 años.
Este enfoque de conectividad efectiva tiene mucho más poder predictivo que las puntuaciones de las pruebas de memoria o las medidas estructurales del cerebro. Los autores observaron los volúmenes cerebrales y se desempeñaron muy mal, solo un poco mejor que lanzar una moneda, y lo mismo con los puntajes de las pruebas cognitivas, que fueron solo mejores que el azar.
En cuanto a los marcadores de beta amiloide y tau en el cerebro, son muy útiles para el diagnóstico, pero solo cuando alguien tiene síntomas. Las personas viven durante años con estas proteínas sin desarrollar síntomas de demencia.
Los investigadores indicaron que no necesariamente querríamos exponer a alguien que tiene un cerebro lleno de amiloide pero que no va a tener síntomas durante los próximos 20 años a un tratamiento, pero si supiéramos que esa persona es muy propensa a desarrollar síntomas de demencia en los próximos 5 años, entonces probablemente lo haríamos.
Marshall cree que el poder predictivo de todas estas herramientas de diagnóstico podría aumentar si se usaran juntas.
Los investigadores examinaron una serie de factores de riesgo modificables de demencia, como la pérdida de audición, la depresión, la hipertensión y la inactividad física. Encontraron que el aislamiento social autoinformado era la única variable que mostraba una asociación significativa con la conectividad efectiva, lo que significa que aquellos que están socialmente aislados tenían más probabilidades de tener un patrón "similar a la demencia" de conectividad efectiva de la DMN. Este hallazgo sugiere que el aislamiento social es una causa, en lugar de una consecuencia, de la demencia.
El estudio también reveló asociaciones entre la conectividad efectiva de la DMN y la puntuación de riesgo poligénico de la EA, derivadas del metaanálisis de múltiples fuentes externas de estudio de asociación de todo el genoma.
Una herramienta predictiva que utiliza rs-fMRI también podría ayudar a seleccionar participantes con un alto riesgo de demencia para investigar posibles tratamientos. Hay buenas razones para pensar que, si se pudiera comenzar antes, por ejemplo, con tratamientos antiamiloides, es más probable que sean efectivos.
Con el tiempo, la nueva prueba podría tener valor como herramienta de detección de la población, algo parecido a la detección del cáncer de colon. "No mandamos a todo el mundo a hacerse una colonoscopia; Haces una especie de prueba de preselección en casa, y si es positiva, entonces te llaman para una colonoscopia".
Los investigadores observaron la demencia por todas las causas y no solo la enfermedad de Alzheimer, porque los diagnósticos de subtipos de demencia en el Biobanco del Reino Unido "no son en absoluto fiables", dijo Marshall.
Las limitaciones del estudio incluyeron el hecho de que los participantes del Biobanco del Reino Unido son más saludables y menos desfavorecidos socioeconómicamente que la población general y son predominantemente blancos. Otra limitación del estudio fue que el etiquetado de los casos y los controles dependía de la codificación del clínico y no de los criterios diagnósticos estandarizados.
Los expertos señalaron la importancia de replicar los hallazgos "en muestras más grandes con un retraso mucho más largo entre la exploración y el inicio de los síntomas cognitivos".
Referencia
Ereira, S., Waters, S., Razi, A. et al. Detección precoz de la demencia con conectividad efectiva de red en modo predeterminado. Nature Mental Health. (2024). https://doi.org/10.1038/s44220-024-00259-5