Resultados de primera línea del ensayo de fase 3 EMERGENT-2, demuestran que el agente en investigación xanomelina-trospium (KarXT, Karuna Therapeutics), que combina un agonista del receptor muscarínico con un agente anticolinérgico, ayuda a mejorar los síntomas de la psicosis y no está asociado con el aumento de peso o la sedación en adultos con esquizofrenia. Los resultados muestran una reducción significativamente mayor desde el inicio en las puntuaciones totales de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) para aquellos que recibieron el fármaco activo que para aquellos que recibieron placebo, cumpliendo con su criterio de valoración primario.
Los hallazgos subrayan el potencial de KarXT, con su novedoso y único mecanismo de acción, para redefinir cómo se ve el tratamiento exitoso para los 21 millones de personas que viven con esquizofrenia en todo el mundo, y potencialmente marcar el comienzo de la primera nueva clase de medicina para estos pacientes en más de 50 años.
Alrededor del 20 al 33 por ciento de los pacientes con esquizofrenia no responden a los tratamientos convencionales, muchos pacientes tienen un estado funcional y una calidad de vida deficientes a pesar del tratamiento de por vida con agentes antipsicóticos actuales.
A diferencia de las terapias actuales, KarXT no depende de las vías dopaminérgicas o serotoninérgicas. Comprende el agonista muscarínico xanomelina y el antagonista muscarínico trospium, y está diseñado para estimular preferentemente los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central.
Resultados de un ensayo de fase 2 de casi 200 pacientes con esquizofrenia se publicaron el año pasado en el New England Journal of Medicine.¹ Los hallazgos mostraron que los que recibieron xanomelina-trospium tuvieron una reducción significativamente mayor en los síntomas de psicosis que los que recibieron placebo.
En el presente estudio los investigadores incluyeron a 252 adultos de entre 18 y 65 años que fueron diagnosticados con esquizofrenia y experimentaban síntomas de psicosis. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir una dosis flexible de xanomelina-trospium o placebo dos veces al día.
El criterio de valoración primario fue el cambio desde el inicio en la puntuación total de PANSS en la semana 5. Los resultados mostraron una reducción estadísticamente significativa y clínicamente significativa de 9,6 puntos en la puntuación total de PANSS en los participantes que tomaron el fármaco activo en comparación con los que tomaron placebo (-21,2 vs -11,6, respectivamente; P < .0001; Tamaño del efecto d de Cohen, 0,61).
Además, hubo una reducción significativa temprana y sostenida de los síntomas de la esquizofrenia, según lo evaluado por la puntuación total de PANSS, a partir de la semana 2. Esta reducción se mantuvo a través de todos los puntos de tiempo de prueba.
El nuevo fármaco también cumplió con los criterios de valoración secundarios. En el grupo de tratamiento activo, hubo una reducción significativa en las subescalas panss tanto en los síntomas positivos de la esquizofrenia, como alucinaciones o delirios, como en los síntomas negativos, como la dificultad para disfrutar de la vida o la abstinencia de los demás.
En general, el agente fue bien tolerado. La tasa de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) para xanomelina-trospio y placebo fue del 75% frente al 58%, respectivamente.
Los TEAE más comunes para el tratamiento activo fueron todos de gravedad leve a moderada e incluyeron estreñimiento, dispepsia, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, aumentos de la presión arterial, mareos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, malestar abdominal y diarrea.
Al igual que en ensayos anteriores, un aumento en la frecuencia cardíaca también se asoció con el tratamiento activo y disminuyó en magnitud al final del estudio actual.
Las tasas de interrupción relacionadas con los TEAE fueron similares entre xanomelina-trospium (7%) y placebo (6%), al igual que las tasas de TEAE graves (2% en cada grupo), que incluyeron ideación suicida, empeoramiento de los síntomas de esquizofrenia y apendicitis.
En particular, el fármaco no se asoció con eventos adversos problemáticos comunes de las terapias actuales, como aumento de peso, sedación y trastornos del movimiento.
Además de la esquizofrenia, el medicamento está en desarrollo para el tratamiento de otras afecciones psiquiátricas y neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Referencia
Stephen K. Brannan, M.D., Sharon Sawchak, R.N., Andrew C. Miller, Ph.D., Jeffrey A. Lieberman, M.D., Steven M. Paul, M.D., Alan Breier, M.D. Agonista del receptor colinérgico muscarínico y antagonista periférico para la esquizofrenia. N Engl J Med 2021; 384:717-726. DOI: 10.1056/NEJMoa2017015