Más de 200 millones de personas toman metformina cada día en todo el mundo. Su valor como agente hipoglucemiante se ha establecido durante décadas. Pero, ¿la metformina es prometedora para reducir las tasas de enfermedades cardiovasculares (ECV)?
El Dr. Simon Griffin, líder del programa de Prevención de la Diabetes y los Trastornos Metabólicos Relacionados en Grupos de Alto Riesgo de la Universidad de Cambridge, Cambridge, Inglaterra, en la Reunión Anual 2024 de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), dio a conocer, tratando de responder la pregunta, varios estudios relacionados con este tema.
El ensayo Steno-2,¹ ha demostrado que las intervenciones en el estilo de vida solas en pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) reducen el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) y muerte. De manera similar, el seguimiento de 30 años del estudio de Da Qing,² encontró que hubo una reducción significativa en el riesgo de eventos CV asociados con una intervención en el estilo de vida para personas con intolerancia a la glucosa.
Sin embargo, el uso de rosiglitazona para prevenir la diabetes no tiene un papel beneficioso en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, como demostró el estudio DREAM.³
En el momento en que se deja de tomar la pastilla que reduce la glucosa, la incidencia de diabetes es la misma que si no se hubiera dado la pastilla a los participantes en primer lugar.
La conclusión más difícil de digerir es que la rosiglitazona en realidad aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares.
En el Programa Indio de Prevención de la Diabetes [indios asiáticos nativos],⁴ 250 mg dos veces al día de metformina redujeron la incidencia de diabetes en un 26% en las 531 personas con intolerancia a la glucosa, a pesar de un cambio relativamente pequeño en el peso.
En el ensayo del Grupo de Investigación del Programa de Prevención de la Diabetes de EE. UU.,⁵ donde las personas fueron asignadas al azar para recibir placebo, 850 mg de metformina dos veces al día o un programa de modificación del estilo de vida, hubo "reducciones dramáticas en la incidencia de diabetes tipo 2: 31% con metformina y 58% con el programa de modificación del estilo de vida.
La metformina es buena si tienes diabetes y ahorra costos si tienes la llamada prediabetes. Y a diferencia de la rosiglitazona, la metformina parece tener un efecto heredado; en el momento en que dejas de tomar la tableta, los beneficios no parecen desaparecer.
Para responder a la pregunta planteada, Griffin recurrió a los resultados de varios metaanálisis, con diferentes criterios de inclusión.
Los ensayos son muy diferentes a los ensayos actuales y, con frecuencia, los eventos CV no fueron el resultado primario; eran simplemente eventos adversos documentados en algún lugar del texto del documento. La mayoría de los ensayos de metformina no incluyeron un grupo de placebo y, como era de esperar, los metaanálisis están dominados por el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS).
No obstante, son informativos. Destacó en particular los siguientes estudios:
Selvin informó una reducción significativa en la mortalidad CV del 26% con metformina, pero una reducción no significativa del 15% en la morbilidad CV.⁶
Lamanna informó una reducción no significativa del 6,3% en los eventos CV y una reducción del 10% en el riesgo de infarto de miocardio.⁷
El grupo de Griffin reportó una reducción del 11 por ciento en el riesgo de infarto de miocardio.⁸ En una actualización de la revisión de Lamanna, Minami informó de una reducción del 48% en los eventos CV y una reducción no significativa del 20% en la mortalidad por todas las causas.⁹
El UKPDS informó una reducción constante del 31% en el riesgo de eventos CV a lo largo del tiempo asociados con la metformina.
La pregunta es si la metformina reduce los eventos CV entre las personas con intolerancia a la glucosa o las que tienen normoglucemia.
Desafortunadamente, después de 3 años de 850 mg dos veces al día de metformina frente a placebo en el Programa de Prevención de la Diabetes de EE. UU., no hubo ningún efecto sobre los eventos cardiovasculares.
Sin embargo, una consideración importante al evaluar los ensayos con metformina es que en su mayoría son antiguos y distintos de los ensayos más recientes de criterios de valoración CV. Debido a que el medicamento no tiene patente y es un tratamiento de primera línea para la diabetes y la prediabetes en muchos países, es difícil hacer un ensayo de punto final CV con él.
Lo que se podría hacer en su lugar es un ensayo con metformina en personas que no tienen diabetes, pero con criterios de valoración intermedios, dijo Griffin.
Esto es lo que hicieron los investigadores en el ensayo CAMERA,¹⁰ observando que, a pesar del efecto sobre el peso y la A1c, no hubo ningún impacto en el grosor íntima-media carotídeo ni en la puntuación de la placa carotídea.
Por el contrario, un estudio reciente,¹¹ encontró que la interrupción de los genes dirigidos a la metformina se asoció con una reducción del 37,8% del riesgo de ECV en la población general.
Para reducir la carga de las ECV relacionadas con la hiperglucemia, se necesita un enfoque complementario para cambiar la distribución poblacional de los determinantes subyacentes, según la paradoja de prevención de Rose, dijo Griffin. La paradoja muestra que una medida de salud preventiva basada en la población aporta grandes beneficios para la salud pública, aunque ofrece pocos beneficios a cada participante individual. Esto significa que un estudio para reducir la carga de ECV de la hiperglucemia necesitaría un componente individualizado, así como un componente de salud pública.
¿Deberíamos renunciar a la metformina como terapia preventiva para las enfermedades cardiovasculares en personas sin diabetes? Griffin señaló que, si alguien tiene la llamada prediabetes, entonces hay que animarle a cambiar su estilo de vida. Debe tratar su presión arterial, tratar su colesterol de manera agresiva y ofrecer a las personas metformina. Es posible que quiera hacer un seguimiento de ellos y volver a medir algunos de sus análisis de sangre y posiblemente incluso sugerir que tomen B12 adicional o midan su B12, porque la metformina puede reducir los niveles de B12.
¿Se debe dar metformina a las personas con normoglucemia? El ensayo VA-Impact está analizando precisamente eso. El ensayo está reclutando a personas sin diabetes, pero con ECV existentes. Creo que deberíamos esperar esos resultados en 2029, concluyó Griffin.
Referencias
Peter Gæde, M.D., D.M.Sc., Henrik Lund-Andersen, M.D., D.M.Sc., Hans-Henrik Parving, M.D., D.M.Sc., Oluf Pedersen, M.D., D.M.Sc. Efecto de una intervención multifactorial sobre la mortalidad en diabetes tipo 2. N Engl J Med 2008;358 (6):580-591. DOI: 10.1056/NEJMoa0706245
Gong, QiuhongQian, Xin y cols. Morbilidad y mortalidad después de la intervención en el estilo de vida para personas con intolerancia a la glucosa: resultados a 30 años del Estudio de Resultados de Prevención de la Diabetes de Da Qing. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2019; Volumen 7, Número 6, 452 – 461.
The DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Efecto de la rosiglitazona sobre la frecuencia de diabetes en pacientes con intolerancia a la glucosa o glucosa en ayunas: un ensayo controlado aleatorizado. The Lancet. 2006; 368 (9541): p1096-110523.
Ramachandran, A., Snehalatha, C., Mary, S. et al. El Programa de Prevención de la Diabetes de la India muestra que la modificación del estilo de vida y la metformina previenen la diabetes tipo 2 en sujetos indios de origen asiático con intolerancia a la glucosa (IDPP-1). Diabetologia 49, 289–297 (2006). https://doi.org/10.1007/s00125-005-0097-z.
Grupo de Investigación del Programa de Prevención de la Diabetes. Reducción de la incidencia de diabetes tipo 2 con intervención en el estilo de vida o metformina. N Engl J Med 2002;346 (6): 393-403. DOI: 10.1056/NEJMoa012512
Selvin E, Bolen S, Yeh H, et al. Resultados cardiovasculares en ensayos de medicamentos orales para la diabetes: una revisión sistemática. Arch Pasante Med. 2008; 168(19):2070–2080. doi:10.1001/archinte.168.19.2070.
C. Lamanna, M. Monami, N. Marchionni, E. Mannucci. Efecto de la metformina en los eventos cardiovasculares y la mortalidad: un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. JDiabetResearch. 2010; https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x
Griffin, S.J., Leaver, J.K. & Irving, G.J. Impacto de la metformina en la enfermedad cardiovascular: un metaanálisis de ensayos aleatorios entre personas con diabetes tipo 2. Diabetología 60, 1620-1629 (2017). https://doi.org/10.1007/s00125-017-4337-9.
Matteo Monami,Riccardo Candido,Basilio Pintaudi, Giovanni Targher, Edoardo Mannucci. Efecto de la metformina sobre la mortalidad por todas las causas y los eventos cardiovasculares adversos graves: un metanálisis actualizado de ensayos controlados aleatorios. NMCD. 2020; 31 (3): p699-704.
Preiss, David et al. Metformina para pacientes no diabéticos con enfermedad coronaria (estudio CAMERA): un ensayo controlado aleatorizado. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2014; 2 (2): 116 - 124
Jie Zheng, Min Xu, Qian Yang, Chunyan Hu, Venexia Walker, Jieli Lu, et al. Eficacia de las dianas de metformina en la salud cardiometabólica en la población general y en individuos no diabéticos: un estudio de aleatorización mendeliana. The Lancet. 2023; 96 (104803)..
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