Los cánceres, como el cáncer de mama HER2 positivo, suelen caracterizarse por su ubicación y proteínas marcadoras que influyen en su comportamiento y en los tratamientos a los que responden. Sin embargo, no todos los cánceres o tumores que nominalmente entran en una sola categoría se comportan de la misma manera. Algunas de estas diferencias son causadas por atributos codificados genéticamente que afectan las interacciones del tumor con el sistema inmunitario.
Algunos tipos de cáncer de mama tienen más probabilidades de recurrir que otros. Los investigadores lo saben desde hace más de una década. Pero durante mucho tiempo se han preguntado por qué. Christina Curtis, PhD, profesora de medicina, genética y ciencia de datos biomédicos en la Universidad de Stanford, Stanford, California, puntualizó que todos son cánceres de mama, todos son receptores de estrógeno positivos, pero estos grupos son diferentes. ¿Cuándo se volvieron diferentes y cómo se determina eso?
Recientemente La Dra. Curtis y sus colaboradores publicaron un estudio,¹ que vincula las diferencias en los genes relacionados con el cáncer con el subtipo de enfermedad y la agresividad. Los investigadores descubrieron que, al igual que los dedos moldean la arcilla, los genes con los que se nace pueden persuadir al sistema inmunitario para que se forme. El ADN heredado de nuestros padres se conoce como genoma de la línea germinal. Afecta si el sistema inmunitario ataca o se retira cuando se enfrenta a variaciones que pueden conducir al cáncer de mama. Resulta que el genoma de la línea germinal esculpe la evolución del tumor.
El estudio es parte de un esfuerzo creciente para comprender el "precáncer", el período crítico después de que las células han comenzado a crecer de manera anormal pero antes de que se hayan convertido en cáncer, una tendencia de investigación que podría desencadenar un cambio decisivo en la forma en que se realizan los tratamientos contra el cáncer. Las terapias podrían diseñarse sobre la base de la biología de estas células precancerosas.
Mientras que las nuevas empresas de biotecnología impulsan nuevas pruebas para detectar el cáncer a tiempo, investigadores como Curtis esperan detener el cáncer incluso antes de que comience.
Por supuesto, ya tenemos formas mecánicas de prevenir el cáncer, como la extirpación de un pólipo precanceroso. Pero para los investigadores de Stanford, la intercepción biológica es el objetivo. Esperan descubrir cómo usar el sistema inmunitario para detener el cáncer.
En su estudio, observaron las variabilidades del ADN conocidas como aberraciones somáticas o secuencias de proteínas de un solo nucleótido (SNP). El gen HER2, por ejemplo, puede contener SNP, lo que posiblemente afecte la forma en que la proteína HER2 regula el crecimiento y la división de las células mamarias.
Se ha realizado un gran esfuerzo a través de estudios de asociación de todo el genoma para vincular los SNP con los resultados y el riesgo de cáncer.
Centrándose en las personas con una predisposición genética al cáncer de mama, los investigadores utilizaron el aprendizaje automático para demostrar que estas variabilidades pueden producirse en epítopos específicos (características de las proteínas que pueden desencadenar una respuesta inmunitaria). También descubrieron que una mayor variabilidad puede aparecer en una región del genoma llamada antígeno leucocitario humano (HLA). Cada molécula de HLA puede contener muchos epítopos.
"Desarrollamos un algoritmo completamente nuevo para calcular esta 'carga de epítopos de la línea germinal'", dijo Curtis. "Básicamente, estamos desenterrando la materia oscura del genoma humano para preguntar sobre la interacción entre los SNP y la presentación de clase uno de HLA".
Estas regiones ricas en aberraciones pueden captar la atención del sistema inmunológico. A veces, el sistema inmunitario identifica y erradica esos epítopos. En ese caso, el paciente tiene inmunovigilancia. Ha curado su cáncer. Pero otras veces, el sistema inmunitario encuentra una manera de evitar la alta "carga de epítopos" y los tumores se vuelven más agresivos e inmunosupresores. Es entonces cuando se forma el cáncer. Esto sugiere una "coyuntura crítica entre la enfermedad preinvasiva y la invasiva", dijo Curtis. Esa "coyuntura crítica" puede muy bien ser el momento óptimo para la intervención.
Los hallazgos de Stanford añaden información a los biomarcadores anteriores y podrían proporcionar una forma de identificar los "tumores que actúan mal" a partir de una simple extracción de sangre que mide la carga de epítopos de la línea germinal. De cara al futuro, esto también revela una nueva fuente de epítopos que podrían ser inmunogénicos y podrían ser informativos para el desarrollo de vacunas.
Muchos laboratorios están tratando de comprender la biología del precáncer y explorar posibles vacunas.
La Red de Atlas de Tumores Humanos del Instituto Nacional del Cáncer está construyendo modelos tridimensionales de la evolución de la enfermedad precancerosa a la avanzada. Investigadores del Instituto de Vacunas contra el Cáncer de la Universidad de Washington están desarrollando una vacuna para una lesión precancerosa relacionada con muchos cánceres de ovario. Por ejemplo, la investigación de Domchek explora si los cánceres de mama causados por mutaciones en los genes BRCA 1 y 2 pueden interceptarse en etapas muy tempranas. En un ensayo clínico de personas sanas con esas mutaciones (Estudio de fase 1b de INO-5401 solo o INO-5401 en combinación con INO-9012 seguido de electroporación en pacientes adultos con cáncer y no cáncer con mutaciones en BRCA1 o BRCA2), Domchek y sus colegas intentan "acelerar el sistema inmunitario para hacer frente a la telomerasa", una enzima que se expresa en exceso en el 95% de los cánceres. La esperanza es que esta vacuna experimental reduzca el riesgo de desarrollar cáncer.
En el Fred Hutch Cancer Center, en Seattle, Ming Yu, PhD, está estudiando cómo las células senescentes afectan a las células inmunitarias en el precáncer. A medida que las células envejecen y dejan de dividirse, dijo, pueden acumularse y crear un "microambiente promotor de tumores" en las personas mayores.
Yu ha descubierto que el medicamento antienvejecimiento rapamicina puede eliminar esas "células zombis" en ratones. Está estudiando si la "limpieza" puede ayudar a prevenir el cáncer y espera resultados en unos meses.
En los próximos años y décadas, todo esto podría conducir a una nueva era en el tratamiento del cáncer. "La mayor parte del desarrollo de fármacos comienza con personas con cáncer avanzado y luego se adentra en los espacios más tempranos", dijo Domchek. "Pero puede ser que estemos pensando en todo de manera equivocada y que realmente haya que entender la biología única de las lesiones tempranas para ir tras ellas".
Referencia
Kathleen E. Houlahan et al. La inmunoedición mediada por la línea germinal esculpe los subtipos de cáncer de mama y la proclividad metastásica. Science 384 (6699), 2024; .DOI:10.1126/ciencia.adh8697.
Kommentare