El lupus eritematoso generalizado es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la pérdida de tolerancia inmune que resulta en la producción de autoanticuerpos y respuesta inflamatoria desregulada contra múltiples órganos.¹ Un factor patogénico descrito en el lupus eritematoso generalizado es la función alterada de la interleucina-2 debida a variaciones tanto en su síntesis como en sus vías de señalización. Esto a su vez causa una disfunción de las células T reguladoras, resultando en aumento en la actividad de la enfermedad y en la producción de títulos elevados de autoanticuerpos.
De manera fisiológica, la interleucina-2 también bloquea la diferenciación de linfocitos CD4+ naïve hacia células T cooperadoras proinflamatorias 17 o foliculares, lo cual contribuye a una menor inflamación y menor producción de autoanticuerpos. La estimulación de las células Treg ha mostrado mejora in vitro y en modelos murinos de lupus eritematoso generalizado, sin embargo, su papel en la clínica todavía no ha sido totalmente esclarecido.²
El primer reporte del uso de inteleucina-2 en el tratamiento del lupus eritematoso generalizado fue publicado en 2015. En este estudio se describió a una paciente con lupus eritematoso generalizado activo resistente a múltiples líneas de tratamiento. Después de la administración de interleucina-2 recombinante, esta paciente presentó mejora clínica y laboratorial importante con efectos adversos leves y transitorios.³
Posteriormente se han llevado a cabo estudios abiertos donde se reportó tanto la corrección de alteraciones en poblaciones de células Treg como una disminución de la actividad de la enfermedad.⁴′ ⁵ Sin embargo, no fue hasta 2020 que se publicó el primer ensayo clínico aleatorizado sobre el uso de interleucina-2 en pacientes con lupus eritematoso generalizado.
En 2020 un grupo de autores de China publicó un ensayo clínico aleatorizado, doble enmascarado y controlado con placebo.⁶ En este ensayo se comparó el efecto de la administración de dosis bajas de interleucina-2 contra placebo en pacientes con lupus eritematoso generalizado con pobre respuesta a otros tratamientos.
Se reclutaron 60 pacientes divididos equitativamente en un grupo tratado con interleucina-2 o placebo, junto con su terapia estándar. Los autores reportaron que quienes recibieron interleucina-2 presentaron mayores tasas de respuesta clínica (65,52%), en comparación con el grupo placebo (36,67%). Los tratados con interleucina-2 también presentaron remisión completa de la actividad renal en 53,85% frente a 16,67% en el grupo placebo, aunque se reportó una mejora abarcando manifestaciones constitucionales, cutáneas y serológicas.
Asimismo, se demostró un aumento en el número de células Treg y células NK. El uso de interleucina-2 fue seguro y bien tolerado. Sin embargo, este ensayo clínico fue unicéntrico, con un grupo limitado de pacientes.
Recientemente un grupo de trabajo internacional realizó un ensayo clínico que evaluaba la efectividad de dosis bajas de interleucina-2 como tratamiento adyuvante en pacientes con lupus eritematoso generalizado moderado y grave. Este estudio fue un ensayo clínico de fase 2, aleatorizado, doble enmascarado, comparado con placebo. Los autores incluyeron pacientes de 18 años de edad o más con el diagnóstico de la patología, según los criterios del ACR de 1997 o los criterios SLICC.
Los pacientes tenían que presentar enfermedad moderada o grave caracterizada por el puntaje SELENA-SLEDAI, con un mínimo de seis puntos, contar con la presencia de anticuerpos antinucleares en títulos ≥1:160 y tener positividad para anticuerpos asociados a lupus eritematoso generalizado. Asimismo, debían mantener dosis de esteroides en menos de 30 mg por día o 0,5 mg/kg/día, dependiendo cuál fuera menor, antimaláricos en dosis estables por al menos un mes e inmunosupresores estables por al menos dos meses.
No se permitió ajustar la terapia durante el estudio, excepto por la posibilidad de disminuir la dosis de esteroides si existía mejora clínica. Se aleatorizó a los pacientes para recibir interleucina-2 o placebo en una relación 1:1. La interleucina-2 se administró a dosis de 1,5 millones de UI/día por cinco días, posteriormente una vez cada semana por 12 semanas.
Aquellos pacientes que alcanzaron respuesta por SRI-4 a las 12 semanas continuaron con tratamiento o placebo hasta la semana 24.
Los pacientes que no tuvieron respuesta descontinuaron el tratamiento después de la semana 12 y fueron monitorizados hasta la semana 24.
El desenlace primario fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta por índice de respuesta de lupus eritematoso generalizado 4 (SRI-4) a las 12 semanas. Esta se define como una reducción de cuatro puntos en el SELENA-SLEDAI sin aumento en el puntaje de BILAG A o un aumento ≤ 1 punto en BILAG B, sin cambios en la apreciación global del médico ≥ 0,3 puntos. Además de no haber presentado falla al tratamiento, definida como un empeoramiento que requiriera aumentar la dosis de esteroides por encima de la dosis inicial o un cambio en los inmunosupresores durante las primeras 12 semanas. Se evaluó el SRI-4 en diferentes puntos, así como SRI-6 y SRI-8, definidos como una reducción de seis u ocho puntos en el SELENA-SLEDAI, respectivamente, con los otros parámetros que abarca el SRI-4.
Además de esto se determinó la proporción de pacientes en remisión, definido como un SELENA-SLEDAI ≤ 2 puntos y el cambio total en este puntaje. Se analizó también el número de pacientes con actividad aguda moderada o grave, la dosis final de esteroide y distintos parámetros laboratoriales. Se realizó un análisis por citometría de flujo de las células Treg y otras células relacionadas.
Se reclutaron 100 pacientes que fueron asignados con relación 1:1 al grupo de interleucina-2 o placebo. En el análisis por intención a tratar 68% de los pacientes tratados con este fármaco alcanzó la respuesta SRI-4, comparada con 58,0% en el grupo placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa, por lo que no se alcanzó el desenlace primario. Los autores reportan una respuesta de 100% en el grupo placebo en dos centros, lo cual fue considerado como una desviación del protocolo que ameritó un análisis post hoc.
Se realizó un análisis post hoc por protocolo, en donde se excluyeron pacientes con SELENA-SLEDAI < 6 puntos de manera inicial, con un SELENA-SLEDAI clínico < 4 (debido a que los pacientes solo podían mejorar cuatro puntos en las 12 semanas si tenían un puntaje de cuatro en los aspectos clínicos), individuos con menos de 80% de las dosis del fármaco estudiado y todos los de los dos centros con una respuesta de placebo 100%.
En este análisis post hoc se incluyeron 24 pacientes tratados con interleucina-2 y 29 tratados con placebo. Los que recibieron interleucina-2 alcanzaron respuesta SRI-4 en mayor proporción, con una diferencia de 31,6% (IC 95%: 1,35 a 20,42; p = 0,0168). Asimismo, se encontró que un mayor número de pacientes tratados con interleucina-2 alcanzó respuesta SRI-6 y SRI-8, pudo disminuir su dosis de esteroides y alcanzó remisión con diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos.
En el análisis por intención a tratar y en el análisis por protocolo se encontró un aumento de las células Treg posterior al uso de interleucina-2 y no en aquellos que recibieron placebo; 79% de los tratados con interleucina-2 experimentó 235 eventos adversos, comparados con 104 reportados en 60% de los pacientes en el grupo placebo. La mayoría de los efectos adversos fue leve y bien tolerada. El efecto adverso más frecuentemente asociado a interleucina-2 fue reacción en el sitio de infección.
Este estudio es el primer ensayo clínico multicéntrico que evalúa la efectividad de dosis bajas de interleucina-2 en el tratamiento de lupus eritematoso generalizado. Aunque estudios previos mostraban señales de efectividad, este no logró alcanzar su desenlace primario. Se debe destacar que los resultados pudieron ser alterados por la alta tasa de respuesta a placebo en dos centros de Bulgaria. Esto explica por qué en el análisis post hoc se alcanzaron el desenlace primario y un número importante de desenlaces secundarios.
Este último análisis puede servir de base para tener una estimación más realista, aunque tal vez demasiado optimista, del tamaño del efecto esperable con dosis bajas de interleucina-2 en pacientes con lupus eritematoso generalizado.
Aunque los estudios actuales no permiten realizar afirmaciones contundentes sobre el efecto de las dosis bajas de interleucina-2 en el lupus eritematoso generalizado, sirven como base importante sobre la cual próximos ensayos clínicos de fase 3 podrán ser diseñados.
Interleucina-2 parece ser una opción bien tolerada, con bajo riesgo de infecciones, que puede ser útil en el tratamiento de cierto grupo de pacientes con la enfermedad.
Estudios futuros nos permitirán determinar si existe un grupo específico de pacientes que respondan mejor a esta terapia y si tiene algún efecto sinérgico con los tratamientos inmunosupresores, así como su papel en el tratamiento de manifestaciones órgano-específicas.
Autor. Dr. F. Javier Merayo Chalico
Referencias
Tsokos GC. Autoimmunity and organ damage in systemic lupus erythematosus. Nat Immunol. Jun 2020;21(6):605-614. doi: 10.1038/s41590-020-0677-6. PMID: 32367037. Fuente
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