Investigadores de la Unidad de Memoria del Departamento de Neurología del Hospital de Sant Pau, Barcelona, España, realizaron un estudio cuyo objetivo fue evaluar el impacto de la homocigosis de APOE4 en la enfermedad de Alzheimer (EA) mediante el examen de sus cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores para observar si los homocigotos de APOE4 constituyen una forma distinta y genéticamente determinada de EA.
Los hallazgos, publicados en línea el 6 de mayo en Nature Medicine,¹ podrían dar lugar a llamamientos para que se realicen pruebas más generalizadas de APOE4 y podrían estimular el desarrollo de fármacos.
Tener dos copias del gen APOE4 podría ser la causa genética de hasta una quinta parte de todos los casos de enfermedad de Alzheimer (EA).
Más del 95 % de las personas con dos copias del gen llamado homocigotos APOE4, en un gran estudio multicohorte, tenían niveles más altos de biomarcadores de EA a los 55 años que aquellos con otras variantes del gen APOE. A la edad de 65 años, la mayoría había desarrollado síntomas de EA y mostraba niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo y en la PET.
Los investigadores dijeron que una penetrancia tan alta de la patología de la enfermedad de Alzheimer en este grupo sugiere que la APOE4 puede no ser solo un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, sino también una forma genética distinta de la enfermedad.
Los investigadores señalaron que a veces decimos que no sabemos la causa de la enfermedad de Alzheimer, pero esto estaría detrás del 15%-20% de la población de personas con EA.
Las mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2 están relacionadas con el riesgo de enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano, y docenas de otros genes se asocian con mayores probabilidades de enfermedad de inicio tardío. Entre todos estos genes, el APOE se considera el factor de riesgo genético más fuerte para la EA de inicio tardío.
Estudios anteriores encontraron que los homocigotos de APOE4 tienen un riesgo de por vida del 60% de padecer EA a los 85 años, un riesgo más alto que el encontrado con otras variantes genéticas o en portadores o no portadores de APOE únicos.
A pesar de ello, ningún estudio anterior había examinado la previsibilidad de la aparición de los síntomas en los homocigotos APOE4, que constituyen alrededor del 2%-3% de la población general y el 15-20% de los que padecen EA. Debido a que la mayoría de los estudios de biomarcadores han combinado portadores de APOE4 de portadores simples y dobles en un solo grupo, se sabía muy poco sobre la penetrancia o la progresión de la enfermedad en homocigotos de APOE4.
Los investigadores analizaron datos de 3.200 donantes de cerebro del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer y de más de 10,000 personas con biomarcadores de EA de cinco cohortes multicéntricas de Estados Unidos y Europa.
Casi todos los homocigotos de APOE4 tenían puntuaciones altas o intermedias de cambio neuropatológico de la EA en comparación con aproximadamente el 50% entre los homocigotos de APOE3 y eran los mismos independientemente de la edad en el momento de la muerte.
A partir de los 55 años, los homocigotos de APOE4 exhibieron niveles más altos de biomarcadores anormales de EA que los homocigotos de APOE3. A los 65 años, casi todas las personas con dos copias de APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo y el 75 % tenían gammagrafías amiloides positivas.
Otros biomarcadores mostraron una penetrancia biológica de la EA que aumentaba con la edad. A los 80 años, la penetrancia de todos los biomarcadores de amiloide y tau alcanzó el 88%.
El análisis postmortem reveló que los síntomas de EA y demencia eran evidentes en los homocigotos de APOE4 7-10 años antes que los homocigotos de APOE3, con síntomas de EA presentes a los 65 años, deterioro cognitivo menor a los 72 años, demencia a los 74 años y muerte a los 77 años (diferencias de P <,05).
Cuando limitaron el análisis solo a aquellos que desarrollaron demencia por EA, los investigadores no encontraron diferencias en la acumulación de amiloide o tau entre los homocigotos APOE3 y APOE4. Esto fue sorprendente dada la presentación mucho más temprana de los síntomas clínicos y los biomarcadores en aquellos que portaban dos copias de APOE4.
En general, los hallazgos del estudio proveen evidencias de que los homocigotos APOE4 representan otra forma de EA determinada genéticamente, similar a la EA autosómica dominante y a la EA asociada con el síndrome de Down, señalaron los investigadores. Nuestro trabajo mostró que los homocigotos APOE4 cumplen con las tres características principales de la EA determinada genéticamente, a saber, penetrancia casi completa, previsibilidad de inicio de síntomas y una secuencia predecible de cambios clínicos y de biomarcadores, indicaron los investigadores.
Con base en los resultados, los investigadores recomiendan que los ensayos clínicos futuros eviten combinar portadores simples y dobles de APOE4 en un grupo de estudio.
Debido a que la proporción media mundial de homocigotos de APOE4 se estima en aproximadamente el 2%, la EA homocigota de APOE4 puede representar una de las enfermedades mendelianas más frecuentes en todo el mundo. Esto podría tener implicaciones para el asesoramiento genético y las recomendaciones de pruebas genéticas.
Los autores señalan que es posible que se tenga que comenzar a tratar a estos homocigotos como un grupo separado en la investigación para poder comprender realmente la relación entre el amiloide y la tau y los síntomas en los homocigotos E4 de una manera que no se ha podido hasta ahora debido a la práctica de pensar que APOE4 es este efecto de riesgo unitario.
Los hallazgos también podrían tener implicaciones para la prevención de la EA, añadieron los investigadores. Lo que es particularmente importante es la promesa de que tal vez se podría tratar a las personas antes de los síntomas, particularmente en personas que ya tienen la enfermedad en su cerebro, como los homocigotos APOE4, que predice de manera confiable que tendrán deterioro y tratarán de tratarlos de antemano. Esto es importante para prevenir la demencia relacionada con el Alzheimer y un avance real en la definición de la enfermedad sobre la base de la genética y los biomarcadores.
En un editorial adjunto, Yadong Huang, MD, PhD, del Departamentos de Neurología y Patología de la Universidad de California, San Francisco, y sus coautores, señalaron que los hallazgos también tienen implicaciones para los ensayos clínicos de medicamentos.²
Hasta ahora, los homocigotos APOE4 no han sido tratados como un grupo de tratamiento predefinido separado en ensayos clínicos. Después de este estudio, el estado de APOE4 debe reconocerse como un parámetro crucial en el diseño del ensayo, el reclutamiento de pacientes y el análisis de datos, con los homocigotos y heterocigotos de APOE4 claramente separados. Este enfoque puede mejorar la eficacia del tratamiento y ayudar a adaptar las intervenciones terapéuticas de manera más efectiva hacia poblaciones de pacientes genéticamente definidas.
Referencias
Fortea, J., Pegueroles, J., Alcolea, D. et al. La homocigozidad de APOE4 representa una forma genética distinta de la enfermedad de Alzheimer. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w.
Xu, Q., Liang, Z. y Huang, Y. La homocigosis de APOE4 es una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02923-w.