Genética y Genómica del cáncer de mama

César Paz-y-Miño.

Centro de Investigación Genética y Genómica, Facultad de Ciencias de la Salud Eugenio Espejo, Universidad UTE

El cáncer de mama es una de las patologías más frecuentes en mujeres y produce la muerte en muchos casos. Afecta a una de cada ocho mujeres, en las Américas 462 mil mujeres son diagnosticadas de este cáncer y unas 100 mil mueren por esta patología. En el Ecuador es la primera causa de morbi-mortalidad en mujeres y representa el 35% de todos los cánceres. Es un cáncer tratable con respuestas muy alentadoras y sobrevidas importantes. La base de esta enfermedad está en los genes y en sus interrelaciones funcionales es decir genómicas.

Existen al menos dos tipos de cáncer de mama desde el punto de vista genético: el esporádico y el de origen familiar que en muchos casos es hereditario típico mendeliano, dominante o recesivo. El factor genético y étnico es clave en el desarrollo de cáncer de mama, 56% de cánceres en Latinoamérica son en menores de 65 años, mientras que, en Estados Unidos y Canadá, por ejemplo, solo el 37% en estas edades, por tanto, hay factores epigenéticos y genéticos que debemos entender en su origen.

Lo común en los cánceres y que tiene que ver con los genes y genomas es que existe un desarreglo en la proliferación celular, diferenciación alterada, migración celular desordenada, pérdida de la apoptosis, escape al sistema inmune y alteraciones cromosómicas, genéticas y del genoma completo. Se conoce que el 90% de los cánceres son esporádicos y solamente un 10% son hereditarios.

En el origen, progresión y evolución de un cáncer al menos coparticipan oncogenes, genes supresores de tumores, genes de reparación del daño del ADN, genes de apoptosis, micro ARNs, coacción del microbioma, interferencia de la nutrigenómica y efectos epigenéticos, incluso ecogenéticos y poblacionales alejados de la biología molecular pura.

Todos los cromosomas humanos están involucrados en rearreglos de genes que determinan un cáncer. Con las nuevas técnicas de genómica y secuenciación masiva de genes específicamente, se ha logrado conocer que para el inicio de un cáncer de mama se requiere la coparticipación de al menos 33 genes. Pero análisis más profundo en lo que se conoce como perfil intrínseco de expresión, se detectan hasta 476 genes participantes y 70 genes de metástasis.

Para los cánceres de mama hereditarios son esenciales al menos dos genes, el BRCA1 y el BRCA2 para su inicio y rastreo de la enfermedad, pero están interactuando otros genes importantes. Incluso hasta un 40% de cánceres de mama esporádicos tienen comprometido estos dos genes y presentan mutaciones.

La presencia del BRCA1 o BRCA2 mutados significa que existe al menos un 60% de riesgo de desarrollo de cáncer de mama, frente a mujeres sin mutación del gen que tienen un riesgo del 13%. Pero curiosamente solo un 5 al 10% de todas las pruebas de estos dos genes arrojan resultados positivos del total de casos estudiados.

Los estudios de genómica del cáncer de mama evidencian cuatro grupos de diversidad molecular: El grupo de expresión de altos niveles del gen ERBB2 conocido comúnmente como HER2, con mejor respuesta a la terapia, negativos al receptor de estrógenos. El grupo parecido al normal que expresan un gran número de genes del propio epitelio mamario, negativos al receptor de estrógenos. El grupo basal que expresa genes de células basales de la mama, por ejemplo, las queratinas 5 y 17, son negativos al receptor de estrógenos y al propio ERBB2 (triple negativo). El grupo luminar, con expresión relativamente alta de genes epiteliales de los conductos mamarios, son negativos para el gen ERBB2. Hay que puntualizar que el análisis genómico del cáncer de mama negativo para receptores de estrógenos ubica al menos tres entidades biomoleculares distintas.

Existen algunos paneles de estudio de cáncer de mama, la mayoría predictivos, así: Oncotype, MammaPrint, PAM50 y TruSight cancer (utilizado por el CIGG-UTE); entre los genes asociados están BRCA1/2, ATM, BARD1, CHEK2, PALB2, TP53, PTEN, STK11, NBN, NF1, CDH1, BRIP1, FAM175A, MRE11A, RAD50, RAD51C, RAD51D y XRCC2. Los paneles deben solicitarse cuando más de un gen puede explicar el cuadro y, en individuos con un resultado negativo, para un síndrome en particular, pero cuyos antecedentes personales y familiares sugieren un síndrome de cáncer hereditario.

Los inconvenientes de los paneles son el hallazgo de variantes genéticas que no presentaban indicación de estudio, un número elevado de variantes genéticas de significado incierto, variantes patogénicas en genes poco estudiados y con poca literatura científica de respaldo, conflicto en la validación de resultados y poca práctica clínica asociada al hallazgo de variantes genéticas. Esta problemática puede presentarse hasta el 51% de los análisis individuales de genes, por lo que es necesario tener el panel completo y correlacionarlo.

Los paneles utilizados a grandes rasgos arrojan las siguientes cifras de riesgo de cáncer de mama: BRCA1 46 a 87%, BRCA2 38 a 84%, ATM 33 a 38%, BARD1 aumento de riesgo incierto, CHEK2 28 a 37%, PALB2 35%, TP53 54 a 85%, PTEN 25 a 85%, STK11 45 a 50%, NBN 30%, NF1 <50 años 8,4% >50 años similar a población general (1 en 8), CDH1 39 a 52%, RAD50-51C-51D 36%. En términos generales un porcentaje de 0 a 25 significa un menor riesgo y pasado los 26 significa un riesgo mayor de recurrencia de la enfermedad. Datos obtenidos de pruebas post quirúrgicas de mama.

En nuestro país iniciamos el estudio genético del cáncer de mama a mediados de la década de los años 90 describiendo alteraciones cromosómicas estructurales y numéricas, y entre ellas estudiamos con detalle las asociaciones entre los telómeros cromosómicos que revelaron inestabilidad genética.

En un estudio reciente de nuestro Centro de Investigación, sobre este cáncer e identificación de nuevas dianas terapéuticas, nos enfocamos en descifrar las características moleculares de la heterogeneidad del cáncer de mama y las mutaciones oncogénicas implicadas en su desarrollo. A través de un análisis bioinformático (OncoOmics) analizamos alteraciones genómicas, vías de señalización, interactoma o red de proteína-proteína, expresión de proteínas, mapas de dependencia en líneas celulares y xenoinjertos derivados de pacientes en 230 genes previamente priorizados, para revelar genes esenciales en el cáncer de mama. Como resultado, el OncoOmics para cáncer de mama determinó 140 genes esenciales para el desarrollo de este cáncer. Las vías de señalización más alteradas se asociaron con la línea basal y la sobrexpresión de EBB2 o HER2, encontrándose que, en los subtipos moleculares, los siguientes genes RAC1, AKT1, CCND1, PIK3CA, ERBB2, CDH1, MAPK14, TP53, MAPK1, SRC, RAC3, BCL2, CTNNB1, EGFR, CDK2, GRB2, MED1 y GATA3 fueron esenciales en el enfoque OncoOmics.

Con esta misma estrategia, ubicamos fármacos con la mayor cantidad de ensayos clínicos en las fases 3 y 4 y que tenían acción sobre las dianas terapéuticas identificadas, estos fármacos fueron paclitaxel, docetaxel, trastuzumab, tamoxifeno y doxorrubicina.

Nuestro estudio también identificó alrededor de 3.500 variantes oncogénicas somáticas y de línea germinal asociadas con 50 genes esenciales de origen del cáncer de mama, que a su vez tenían conectividad terapéutica con 73 fármacos conocidos para tratamiento de cáncer. En conclusión, la estrategia OncoOmics revela genes esenciales capaces de acelerar el desarrollo de terapias dirigidas para oncología de precisión.

Finalmente existen varios movimientos y programas mundiales de investigación y detección de riesgos de cáncer de mama, cada vez se incluyen nuevos genes y mejores posibilidades de calcular riesgos, y mejorar diagnósticos y tipificaciones Se recomienda realizarse un estudio de cáncer de mama desde los 30 años, o como regla 10 años antes de la edad de aparecimiento de la enfermedad en el familiar más joven.

Bibliografía recomendada

1. Cancer Cell (2020) A Comprehensive Pan-Cancer Molecular Study of Gynecologic and Breast Cancers. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(18)30119-3?utm_campaign=STMJ_1522958526_SC&utm_channel=WEB&utm_source=WEB&dgcid=STMJ_1522958526_SC

2. GeneCards (2020) ERBB2. https://www.genecards.org/Search/Keyword?queryString=ERBB2

3. Illumina (2020) Panel Completo del cáncer AmpliSeq for Illumina. https://www.illumina.com/content/dam/illumina-marketing/documents/products/datasheets/ampliseq-comprehensive-cancer-panel-data-sheet-770-2017-023-translations/ampliseq-comprehensive-cancer-panel-data-sheet-770-2017-023-esp.pdf

4. Paz-y-Miño C., Peñaherrera M.S., et al. (1997) Comparative study of chromosome aberrations induced with aphidicolin in women affected by breast cancer and cervix uterine cancer. Cancer Genetics and Cytogenetics 94(2), 120-4.

5. Paz-y-Miño c., Sánchez M.E., et al. (1997) Telomeric Association in Women with Breast and Uterine Cervix Cancer. Cancer Genetics and Cytogenetics 98(2), 115-8.

6. Lopez-Cortés A., Paz-y-Miño C., et al. (2020) OncoOmics approaches to reveal essential genes in breast cancer: a panoramic view from pathogenesis to precision medicine. Nature Research. 10:5285. https://doi.org/10.1038/s41598-020-62279-