La farmacogenética consiste en evaluar a los pacientes para detectar diferencias genéticas que afecten a la eficacia de un determinado fármaco y a los efectos secundarios que se pueden esperar.
Emily J. Cicali, PharmD, asociada clínica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Florida, Gainesville, Florida, señala que alrededor de 9 de cada 10 personas tendrán una diferencia genética en su ADN que puede afectar la forma en que responden a los medicamentos comunes.
Cicali es el director clínico de MyRx de UF Health, un programa virtual que brinda a los residentes de Florida y Nueva Jersey acceso a pruebas farmacogenéticas (PGx) además de la interpretación experta por parte de los farmacéuticos del sistema de salud.
Se cree que los factores genéticos contribuyen a alrededor de un 25 por ciento o más de las respuestas inapropiadas a los medicamentos o eventos adversos. La farmacogenética ayuda a los consumidores a evitar medicamentos que pueden no funcionar bien para ellos o que podrían causar eventos adversos graves. Es medicina personalizada.
A través de un hisopo de mejilla o una muestra de sangre, el programa MyRx, y un número creciente de programas del sistema de salud, consultorios médicos y pruebas caseras disponibles en todo Estados Unidos, brinda a los consumidores una ventana a las variantes genéticas heredadas que pueden afectar la forma en que su cuerpo activa, metaboliza y elimina los medicamentos de una larga lista de medicamentos ampliamente utilizados.
Estas pruebas funcionan buscando genes que controlan el metabolismo de los fármacos. Hay varias enzimas metabolizadoras de fármacos diferentes en el hígado. Las pruebas farmacogenéticas buscan variantes genéticas que codifican estas enzimas. Si eres un metabolizador ultrarrápido, tienes más enzimas que metabolizan ciertos medicamentos, y podría haber un riesgo de que el medicamento no funcione bien porque no permanece en el cuerpo el tiempo suficiente. En el otro extremo del espectro, los metabolizadores deficientes tienen niveles bajos de enzimas que afectan a ciertos medicamentos, por lo que los medicamentos permanecen más tiempo y causan efectos secundarios.
Aunque la farmacogenética todavía se considera una ciencia emergente, se está generalizando a medida que bajan los precios de las pruebas, se amplía la cobertura de los seguros y una explosión de nuevas investigaciones aumenta la comprensión de las interacciones entre genes y fármacos.
El uso de datos farmacogenéticos para guiar la prescripción está creciendo rápidamente. Se está convirtiendo en una parte rutinaria de la terapia farmacológica para muchos medicamentos.
Cuando los investigadores secuenciaron el ADN de más de 10.000 pacientes de Mayo Clinic, hicieron un descubrimiento, que las variantes genéticas que afectan la eficacia y la seguridad de los medicamentos ampliamente utilizados no son fallas raras. Más del 99% de los participantes del estudio tenían al menos uno. Y el 79% tenía tres o más.
El estudio RIGHT 10K de Mayo-Baylor,¹ uno de los estudios PGx más grandes jamás realizados en los Estados Unidos, analizó 77 variantes genéticas, la mayoría relacionadas con el metabolismo de los medicamentos en el hígado. Los investigadores se centraron estrechamente en 13 con recomendaciones de prescripción basadas en genes ampliamente estudiadas para 21 medicamentos, incluidos antidepresivos, estatinas, analgésicos, medicamentos anticoagulantes para afecciones cardíacas, tratamientos contra el VIH, agentes de quimioterapia y medicamentos contra el rechazo para trasplantes de órganos.
Cuando los investigadores agregaron los datos genéticos de los participantes a sus registros médicos electrónicos, también enviaron alertas semiurgentes, que son alertas con el potencial de daño grave, a los médicos de 61 voluntarios del estudio. Más de la mitad cambió los medicamentos o las dosis de los pacientes.
Los cambios marcaron la diferencia. Un participante que tomaba el analgésico tramadol resultó ser un mal metabolizador y tenía mareos porque los niveles sanguíneos del fármaco se mantenían altos durante largos períodos. Dejar de tomar tramadol detuvo los mareos. Un participante que tomaba escitalopram más bupropión para la depresión mayor descubrió que la combinación probablemente era ineficaz porque metabolizaba el escitalopram rápidamente. Un cambio a una dosis más alta de bupropión solo hizo que su depresión entrara en remisión completa.
Hay muchos factores que influyen en la forma en que los pacientes responden a los medicamentos, la genética es una de esas piezas. Las pruebas farmacogenéticas pueden revelar cosas de las que los médicos pueden no haber sido conscientes o podrían ayudar a explicar el efecto secundario exagerado de un paciente.
La farmacogenética también se denomina farmacogenómica. Los términos a menudo se usan indistintamente, incluso entre los farmacéuticos PGx, el primero se refiere a cómo los genes individuales influyen en la respuesta a los medicamentos y el segundo a los efectos de múltiples genes. Cualquiera que sea su nombre, PGx puede ayudar a explicar, predecir y eludir las respuestas impredecibles a una variedad de medicamentos:
En un estudio multicéntrico de 2023 de 6944 personas de siete países europeos en The Lancet,² aquellos que recibieron tratamientos farmacológicos personalizados basados en un panel PGx de 12 genes tuvieron un 30% menos de efectos secundarios que aquellos que no recibieron esta prescripción personalizada. Las personas en el estudio estaban siendo tratadas por cáncer, enfermedades cardíacas y problemas de salud mental, entre otras afecciones.
En un estudio de 2023 de la Universidad Tongji de Shanghái, China,³ en el que participaron 650 supervivientes de accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios, aquellos cuyos fármacos antiplaquetarios (como el clopidogrel) se personalizaron en función de las pruebas de PGx tuvieron un menor riesgo de accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares en los siguientes 90 días. El estudio fue publicado en Frontiers in Pharmacology.
En un estudio de la Universidad de Pensilvania,⁴ de 1944 adultos con depresión mayor, publicado en el Journal of the American Medical Association, aquellos cuyos antidepresivos se guiaron por los resultados de la prueba PGx tenían un 28% más de probabilidades de entrar en remisión durante las primeras 24 semanas de tratamiento que los de un grupo de control. Pero a las 24 semanas, el mismo número estaba en remisión.
Un metaanálisis chino de 2023,⁵ de 11 estudios sobre la depresión, publicado en BMC Psychiatry, llegó a una conclusión similar: las prescripciones de antidepresivos guiados por PGx pueden ayudar a las personas a sentirse mejor más rápido, tal vez evitando algunos de los habituales ensayos y errores de diferentes medicamentos para la depresión.
Los controles de PGx ya se recomiendan frecuentemente o se consideran rutinarios antes de recetar algunos medicamentos. Estos incluyen abacavir (Ziagen), un tratamiento antiviral para el VIH que puede tener efectos secundarios graves en personas con una variante genética.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) recomienda pruebas genéticas para las personas con cáncer de colon antes de comenzar a tomar el medicamento irinotecán (Camptosar), que puede causar diarrea grave y aumentar el riesgo de infección en personas con una variante genética que retrasa la eliminación del medicamento del cuerpo.
La FDA también recomienda las pruebas genéticas para las personas con leucemia linfoblástica aguda antes de recibir el medicamento de quimioterapia mercaptopurina (Purinethol) porque una variante genética que afecta el procesamiento del medicamento puede desencadenar efectos secundarios graves y aumentar el riesgo de infección en dosis estándar.
Uno de los beneficios clave de las pruebas farmacogenómicas es la prevención de reacciones adversas a los medicamentos. Las pruebas de la enzima tiopurina metiltransferasa para guiar la dosificación con 6-mercaptopurina o azatioprina pueden ayudar a prevenir la mielosupresión, una reacción adversa grave causada por una menor producción de células sanguíneas en la médula ósea.
Un médico de familia debe considerar una prueba PGx si un paciente planea tomar un medicamento para el cual existe una guía CPIC con una recomendación de dosificación, un recurso en línea financiado por los NIH que proporciona información para los profesionales de la salud. investigadores y consumidores sobre PGx.
También se podría considerar para los pacientes que ya toman un medicamento y que "no responden o no experimentan efectos secundarios.
Hay más de una docena de pruebas PGx en el mercado, algunas que solo un proveedor puede pedir, otras que un consumidor puede pedir después de una revisión por parte de su proveedor o de un proveedor de la compañía de pruebas. Algunas de las pruebas (con saliva) se pueden administrar en casa, mientras que los análisis de sangre se realizan en el consultorio de un médico o en un laboratorio. Debido a que PGx es tan nuevo, no existe una lista oficial de pruebas recomendadas. Las directrices del CPIC incluyen recomendaciones de dosis y medicamentos alternativos para más de 100 antidepresivos, medicamentos de quimioterapia, los medicamentos antiplaquetarios y anticoagulantes clopidogrel y warfarina, anestésicos locales, antivirales y antibacterianos, analgésicos y antiinflamatorios, y algunas estatinas para reducir el colesterol como lovastatina y fluvastatina.
Para obtener ayuda para averiguar si una prueba busca las variantes genéticas correctas, se recomienda consultar el sitio web de la Asociación de Patología Molecular (Association for Molecular Pathology). El grupo publicó una breve lista de mejores prácticas para las pruebas farmacogenómicas en 2019. Y mantiene una lista de variantes genéticas (alelos) que deben incluirse en las pruebas. Las guías clínicas del CPIC y otros grupos, disponibles en el sitio web de PharmGKB, también enumeran las variantes genéticas que afectan el metabolismo del medicamento.
El CPIC tiene un sistema de calificación tanto para la evidencia que respalda la recomendación (alta, moderada o débil) como para la recomendación en sí (fuerte, moderada u opcional).
Actualmente, el etiquetado de 456 medicamentos recetados vendidos en los Estados Unidos incluye algún tipo de información PGx, según la Tabla de Biomarcadores Farmacogenómicos en el Etiquetado de Medicamentos de la FDA y una guía anotada de PharmGKB.
En la actualidad, solo 108 etiquetas de medicamentos indican a los médicos y pacientes qué hacer con la información, como exigir o sugerir pruebas u ofrecer recomendaciones de prescripción, según PharmGKB. Por el contrario, los recursos en línea de PharmGKB incluyen pautas clínicas basadas en la evidencia para 201 medicamentos de CPIC y de sociedades profesionales de PGx en los Países Bajos, Canadá, Francia y otros lugares.
Referencias
Liewei Wang, Steven E Scherer, Suzette J Bielinski, Donna M Muzny, Leila A Jones, John Logan Black 3º, et al. Implementación de pruebas farmacogenómicas preventivas basadas en secuencias de ADN en un gran centro médico académico: el estudio RIGHT 10K de Mayo-Baylor. Genet Med. 2022; 24(5):1062-1072. doi: 10.1016/j.gim.2022.01.022.
Prof. Jesse J Swen, Dra. Cathelijne H van der Wouden, Lisanne EN Manson, Dr. Heshu Abdullah-Koolmees, Dra. Kathrin Blagec, Tanja Blagus, et al. Un panel farmacogenético de 12 genes para prevenir reacciones adversas a medicamentos: un estudio abierto, multicéntrico, controlado y aleatorizado por grupos. The Lancet. 2023; 401 (10374): P347-356. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01841-4.
Zhang Xiaoguang , Jiang Shanshan , Xue Jie , Ding Ying , Gu Jingyu , Hu Liang , Xu Xushen, Li Zhizhang , Kong Yuming , Li Youmei , Zhu Xiaoqiong , Yue Yunhua. Personalized antiplatelet therapy guided by clopidogrel pharmacogenomics in acute ischemic stroke and transient ischemic attack: A prospective, randomized controlled trial. Frontiers in Pharmacology. 2023; 13. DOI=10.3389/fphar.2022.931405.
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Wang X, Wang C, Zhang Y, An Z. Efecto de la guía de pruebas de farmacogenómica en los resultados clínicos en el trastorno depresivo mayor: una revisión sistemática y metaanálisis de ECA. BMC Psiquiatría. 12 de mayo de 2023; 23(1):334. doi: 10.1186/s12888-023-04756-2. PMID: 37173736; PMCID: PMC10176803.
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