Víctor Hugo Espín-Villacrés MD MSc
Médico genetista
La medicina preventiva siempre ha sido la más importante forma de intervención en salud, y sin duda la más costo-efectiva. La idea siempre será “Prevenir antes que curar”, es decir evitar que aparezca la dolencia (Prevención primaria) o detectarla de manera muy temprana para evitar que se llegue a generar complicaciones graves (Prevención secundaria)
Con el re-descubrimiento de las leyes de Mendel al inicio del Siglo XX, Sir Archibald Garrod pudo aplicar estas leyes de la herencia de la especie humana. Él describió un patrón recesivo en el desorden metabólico llamado alcaptonuria. Aplicando este conocimiento se podía, en base a patrones hereditarios, calcular el riesgo de recurrencia de las enfermedades y por lo tanto tomar medidas de prevención primaria.
Al determinar la estructura del ADN y posteriormente establecer la función de los genes, se fue entendiendo más claramente los distintos tipos de herencia y la posibilidad de que pudieran aparecer nuevos casos en una familia. Esto permitía (y permite) tomar medidas reproductivas, evitando el reaparecimiento de enfermedades hereditarias.
Los avances en tecnología molecular permiten en la actualidad, a las parejas con riesgo de tener un hijo afecto, tomar decisiones autónomas luego de un proceso de asesoramiento genético. Entre las opciones actuales que se cuentan está: Técnicas de diagnóstico prenatal (Biopsia de vellosidades coriónicas; amniocentesis; cordocentesis) o tecnologías reproductivas más avanzadas como el diagnóstico prefecundación (Análisis de cuerpo polar de los ovocitos) o el PGT-M ( Test genético preimplantacional para enfermedades mendelianas). Estos avances son fácilmente aplicables para enfermedades monogénicas.
El problema reside en que las enfermedades más frecuentes de la especie humana no siguen un patrón mendeliano porque no están determinadas por un gen único. Estas patologías son de base multifactorial: involucran factores ambientales desencadenantes y factores genéticos predisponentes. No existe un elemento mutante único responsable, como es en el caso de la fibrosis quística, acondroplasia o hemofilia clásica, entre muchísimas otras (se encuentran registradas 7877 enfermedades genéticas en la base Orphanet). El riesgo de recurrencia de enfermedades multifactoriales es solo empírico, basado en estudios de seguimiento con conclusiones estadísticas, e investigaciones de incidencia de enfermedades en gemelos monocigóticos y dicigóticos. De esta manera se sabe que existen enfermedades que tienen un mayor o menor componente genético y afecta en más/menos grado a los familiares cercanos. Pero jamás se puede dar el efecto de “todo o nada” que existe en las enfermedades monogénicas mendelianas.
A lo largo de los años, distintos estudios han ido demostrando la asociación directa de elementos ambientales con ciertas enfermedades, como el tabaquismo en el cáncer de pulmón o las dietas ricas en grasas con problemas cardiovasculares. Esto ha generado una serie de recomendaciones generales para pacientes enfermos o con riesgo de enfermedad. Manejando los eventos ambientales conocidos, se trata de prevenir/disminuir la gravedad de las enfermedades comunes. El factor ambiental se encuentra en nuestras manos modificarlo.
Pero el factor genético, aquel que es heredado y no puede ser cambiado, permaneció largo tiempo desconocido. No se podía encontrar mutaciones que generaran definitivamente una patología. Lo que se encontraba eran ocasionales polimorfismos genéticos que generaban un grado de predisposición a la enfermedad. Un ejemplo de esto es el gen de la Apoproteína E (APOE). La variante APOE ɛ4 se conoce que aumenta al doble la predisposición a la enfermedad de Alzheimer, y el tener dos copias de APO E ɛ4 aumenta el riesgo hasta 8 veces. El hecho de heredar una o dos variantes de APO E ɛ4 claramente aumenta el riesgo empírico, pero NO condiciona a ningún momento sufrir la enfermedad. Pueden existir personas que tengan la variante APOE ɛ4 y que nunca sufran de Alzheimer y personas con Alzheimer sin ninguna variante APOE ɛ4.
En la última década ha existido enorme éxito en el descubrimiento de muchas más variantes genéticas asociadas a enfermedades. Todo esto es facilitado por muchos consorcios colaborativos y grandes cohortes de individuos con información genética coincidente. Los más importantes son los estudios de Asociación genómica (GWAS, por sus siglas en inglés) que analizan estadísticamente la magnitud (tamaño del efecto) y la significación de la asociación entre un polimorfismo o y la enfermedad. Los GWAS se están aplicado a muchos rasgos y enfermedades humanos complejos como la presión arterial, las enfermedades cardiovasculares; el cáncer; la obesidad; la enfermedad de Alzheimer y más.
La sumatoria de polimorfismos de asociación a enfermedad genera los llamados: Poligenic Risk scores PRS (Puntaje de riesgos poligénico en español). Se considera un PRS a un valor único que cuantifica la predisposición genética de un individuo a un rasgo. Normalmente se calcula sumando el número de alelos asociados a rasgos en un individuo, ponderados por los tamaños del efecto por alelo de un GWAS de descubrimiento, y normalizados mediante una distribución de población relevante. Durante la última década, se ha demostrado que las PRS generadas a partir de estadísticas resumidas de GWAS pueden clasificar a individuos según su riesgo genético de desarrollar una enfermedad determinada. (Fig 1)
Figura 1
Tomado de https://www.genomicsplc.com/
Se realizan reportes en los que se coloca de acuerdo con lo encontrado en los análisis de los distintos polimorfismos, generando una posibilidad genética de predisposición alta, moderada o baja (Fig. 2)
Figura 2
Tomado de reporte real de medicina personalizada
Y los informes suelen tener estás características (Fig 3)
Figura 3
Tomado de reporte real de medicina personalizada
Las personas que se sometan a este tipo de pruebas predictivas deben tener una sesión de asesoramiento genético pre - test y post -test. Por más alto que pudiese salir el riesgo, estas pruebas solo indicaran posibilidad, jamás certeza. Su potencial es conocer que enfermedades uno podría tener mayor probabilidad de desarrollar, para cambiar ese riesgo mediante modificación de factores ambientales.
Si bien en la actualidad ya existen disponibles PRS para la población general, la idea es continuar analizando cada vez más datos mediante GWAS, en especial en grandes biobancos, para ir afinando la sensibilidad de los distintos polimorfismos encontrados. Mientras mejor estén los PRS, mejor detección de personas sanas en riesgo se tendrá. Los PRS pueden aportar muy importantes beneficios, en especial en lo que respecta a una atención más personalizada. Con la información acerca del riesgo genético de las enfermedades comunes, los profesionales de la salud podrán brindar mejores consejos y recomendaciones a los pacientes con alto riesgo, y mejorar nuestra capacidad para detectar potenciales enfermos que se beneficiarían de una detección e intervención temprana.
Medicina personalizada en un análisis predictivo de riesgo de enfermedades multifactoriales. Una nueva herramienta para enfrentar los padecimientos comunes con énfasis en la detección de riesgos y la prevención. Una realidad actual que se perfila a corto plazo como un eficaz instrumento en la permanente lucha del médico en contra de la enfermedad, pero que debe manejarse aún con cuidado
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