César Paz-y-Miño
Investigador en Genética Médica. Facultad de Ciencias de la Salud “Eugenio Espejo”. Universidad UTE.
El ácido ribonucleico (ARN) ha captado la atención de la comunidad científica y médica en los últimos años, especialmente por su papel en el desarrollo de tratamientos innovadores y vacunas. Desde la comprensión del funcionamiento a su aplicación en la medicina, el ARN está cambiando la forma en que abordamos diversas enfermedades, incluyendo algunas que afectan a la población ecuatoriana.
El ARN es una cadena de nucleótidos que juega un papel crucial en la síntesis de proteínas. A diferencia del ADN, que es doble hélice y almacena la información genética, el ARN es generalmente de una sola cadena y actúa como intermediario en la expresión de los genes.
Existen varios tipos de ARN, pero los más relevantes en medicina son:
ARN mensajero (ARNm): Transporta la información genética desde el ADN hasta los ribosomas, donde se produce la síntesis de proteínas.
ARN de transferencia (ARNt): Transporta aminoácidos a los ribosomas durante la síntesis de proteínas.
ARN ribosómico (ARNr): Componente principal de los ribosomas, donde ocurre la síntesis de proteínas.
MicroARNs (miARNs): Pequeñas moléculas de ARN que regulan la expresión génica a nivel post-transcripcional.
ARNs de interferencia (ARNi): Incluyen los pequeños ARN de interferencia (siARNs) y los ARN de doble cadena (dsARNs), que son cruciales para la regulación de la expresión génica y la defensa antiviral.
ARN circulares (circRNA): Recientemente descubiertos, tienen funciones regulatorias y están en estudio como biomarcadores y dianas terapéuticas.
ARN mitocondrial (ARNmt): ARN que se encuentra en las mitocondrias y es vital para la producción de proteínas necesarias para la respiración celular.
ARN y Tratamientos Farmacológicos
Los fármacos basados en ARN pueden modificar la expresión de genes específicos. Algunos ejemplos incluyen:
Nusinersen (Spinraza) que es un oligonucleótido antisentido que se une a un sitio específico del ARN mensajero (ARNm) de la proteína SMN2. Este medicamento altera el procesamiento del ARNm, promoviendo la producción de una forma funcional de la proteína SMN, crucial para la supervivencia de las neuronas motoras. En pacientes con atrofia muscular espinal (AME), donde la producción de SMN es insuficiente, Nusinersen ayuda a restaurar niveles adecuados de esta proteína, mejorando la función muscular y la calidad de vida.
Zolgensma: También usado para el tratamiento génico de la atrofia muscular espinal (AME). Aunque no es directamente un medicamento de ARN, utiliza vectores virales para introducir copias funcionales del gen SMN1. Este enfoque complementa la producción de ARN mensajero funcional.
Eteplirsen (Exondys 51). Oligonucleótido antisentido diseñado para saltar una sección específica del gen de la distrofina, permitiendo así la producción de una versión acortada pero funcional de esta proteína esencial para la función muscular. En la distrofia muscular de Duchenne, donde la distrofina es defectuosa o ausente, Eteplirsen ayuda a que las células musculares continúen produciendo distrofina, lo que puede aplacar la progresión de la enfermedad.
Estos tratamientos son particularmente prometedores para enfermedades genéticas, donde se puede corregir la producción de proteínas defectuosas. En Ecuador, existe y se usa el tratamiento para la atrofia muscular espinal, y los grupos de pacientes con distrofia muscular, están demandando su uso terapéutico.
Terapias Biológicas
El ARN también juega un papel fundamental en las terapias biológicas, que utilizan componentes biológicos para tratar enfermedades. Las terapias basadas en ARN pueden activar o inhibir la expresión de genes específicos. Un ejemplo notable es el uso de ARNm en la inmunoterapia contra el cáncer:
Onpattro (Patisiran). Utiliza ARN de interferencia (ARNi) para reducir la producción de la proteína transtiretina (TTR), que causa la acumulación de amiloide en tejidos en la amiloidosis hereditaria. Patisiran se introduce en las células donde se forma un complejo con proteínas que degradan el ARNm de TTR, reduciendo su producción y la acumulación de amiloide. Esto ayuda a mejorar los síntomas y la calidad de vida de los pacientes.
MicroARNs y ARNs de Interferencia
Estos dos tipos de pequeños ARNs de aproximadamente 22 nucleótidos, regulan la expresión de genes a nivel post-transcripcional. Interfieren con el ARNm complementario, inhibiendo su traducción o promoviendo su degradación. Estos pequeños ARN tienen un papel crucial en varios procesos biológicos, incluyendo el desarrollo, la diferenciación celular y la respuesta inmune.
Aplicaciones en Medicina: La manipulación de los miARNs está siendo investigada para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo cáncer y enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, la sobreexpresión o inhibición de ciertos miARNs puede alterar la progresión tumoral, ofreciendo nuevas estrategias terapéuticas.
Givlaari (Givosiran): Tratamiento de la porfiria hepática aguda (AHP). Es un ARNi que reduce la producción de ácido aminolevulínico sintasa 1 (ALAS1), una enzima que participa en la acumulación tóxica de precursores de porfirina, al degradar el ARNm correspondiente.
Inclisiran (Leqvio): Reduce los niveles de colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia. Es un ARNi que inhibe la producción de la proteína PCSK9 en el hígado, aumentando la eliminación de colesterol LDL de la sangre.
Vutrisiran (Amvuttra): Tratamiento de la amiloidosis mediada por transtiretina (ATTR). Utiliza ARNi para reducir la producción de la proteína transtiretina, evitando la acumulación de amiloide.
ARN Mitocondrial
Los defectos en el ARNmt están asociados con diversas enfermedades mitocondriales, que pueden afectar a múltiples sistemas orgánicos. Estas condiciones pueden manifestarse como debilidad muscular, problemas neurológicos y enfermedades metabólicas, entre ellas la miopatía mitocondrial y el síndrome de Leigh. Justamente, se está investigando terapias que pueden corregir o compensar los defectos en el ARNmt, ofreciendo nuevas esperanzas para pacientes con enfermedades mitocondriales.
Vacunas de ARN
Quizás el uso más visible del ARN en la medicina ha sido en el desarrollo de vacunas, especialmente durante la pandemia de COVID-19. Las vacunas de ARNm, como: Pfizer-BioNTech (BNT162b2) y Moderna (mRNA-1273), que utilizan una pequeña parte del código genético del virus SARS-CoV-2, específicamente el ARNm que codifica la proteína de pico (spike protein). Cuando se inyecta el ARNm en el cuerpo, las células humanas utilizan este material genético para producir la proteína de pico. Esta proteína es inofensiva por sí sola, pero es suficiente para desencadenar una respuesta inmunitaria. El sistema inmunológico reconoce la proteína como extraña y desarrolla anticuerpos contra ella, así como células T que “recuerdan” cómo combatir el virus si se encuentra en el futuro.
En Ecuador, la implementación de estas vacunas ha sido clave para controlar la propagación del virus. La campaña de vacunación ha incluido esfuerzos significativos para alcanzar a las poblaciones más vulnerables y asegurar que se disponga de suficientes dosis para la población.
Bepirovirsen (en desarrollo): Tratamiento de la hepatitis B crónica. Es un Oligonucleótido antisentido que reduce la producción de ARN del virus de la hepatitis B (VHB), disminuyendo la carga viral y la expresión de proteínas virales.
Desafíos y Futuro
La estabilidad del ARN, su entrega efectiva a las células y la posible respuesta inmunitaria adversa son áreas que requieren más investigación. En Ecuador, los retos incluyen la infraestructura de salud e investigativa, el acceso a tratamientos y la capacitación del personal médico para implementar estas nuevas tecnologías.
Edición genética con ARN guía (CRISPR-Cas): El sistema CRISPR-Cas, que utiliza ARN guía para dirigir enzimas a regiones específicas del ADN, ha revolucionado la edición genética aplicada en anemia falciforme, la beta-talasemia y la amaurosis congénita de Leber.
Así mismo la tecnología Cas13, variante de CRISPR que actúa directamente sobre ARN, en lugar de ADN, permitiendo tratamientos para enfermedades que involucran ARN defectuosos.
El potencial del ARN es innegable. A medida que continuamos explorando su uso, podemos esperar avances que transformen el tratamiento de enfermedades crónicas y emergentes.
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